两项新的研究揭示了靶向免疫检查点PD1和LAG3的免疫疗法如何协同作用以激活患者的免疫反应。研究结果解释了为什么将针对这两个检查点的治疗方案结合使用相比于单独使用靶向PD1的治疗，可以为黑色素瘤患者带来更好的疗效。
来自匹兹堡大学最新一期《Cell》杂志的研究探讨了聚焦于免疫检查点PD1和LAG3的免疫疗法如何共同作用于刺激免疫反应。研究强调了同时针对这两个检查点的疗法相比于仅针对PD1的治疗为何能为黑色素瘤患者提供更好的结果。
通过利用来自人类临床试验的数据以及动物研究，研究人员检查了靶向肿瘤的CD8+ T细胞的行为。在与癌症的长期对抗中，免疫检查点在T细胞表面积累。这种积累会抑制它们的活动，导致疲惫的迹象。作为这些“刹车”的释放剂，免疫检查点抑制剂已改变了癌症治疗；然而，由于许多患者对治疗依然没有反应，进一步探索这些药物如何结合以增强疗效是必要的。
“这些研究首次深入审视了免疫系统对阻断PD1和LAG3的反应，”匹兹堡大学免疫学系主席及杰出教授Dario A. A. Vignali博士说，他是这两篇论文的资深作者。“我们发现，单独靶向PD1与同时靶向PD1和LAG3的联合方法对CD8+ T细胞的影响有着意想不到的不同。深入了解这些机制是我们理解联合疗法和如何选择最有效药物组合的关键。”
在2022年，FDA批准将靶向LAG3的治疗relatlimab与靶向PD1的药物nivolumab联合使用，适用于对抗转移性黑色素瘤的患者。与单独使用nivolumab相比，这种组合显著提高了患者的预后，但据Vignali所述，导致这种改进的抗肿瘤反应的原因尚不清楚。这项新研究有助于阐明这一问题。
在第一项研究中，Vignali与共同资深作者、UPMC Hillman癌症中心黑色素瘤与皮肤癌项目主任John Kirkwood博士以及匹兹堡大学免疫学助理教授Tullia Bruno博士合作，和首席作者、同为匹兹堡大学免疫学助理教授的Anthony Cillo博士一起，进行了一项临床试验，以评估接受relatlimab、nivolumab或两者联合治疗的黑色素瘤患者的免疫反应。
对血液和肿瘤样本的分析显示，接受双药治疗的患者表现出了更强的CD8+ T细胞反应，与改善的肿瘤杀伤能力相关，尽管这些T细胞仍然显示出疲惫的迹象，与单独接受任一药物治疗的患者相比。
“我们惊讶于同时抑制PD1和LAG3带来的变化远远超过了仅仅将单独阻断PD1或LAG3的影响相加的预期，”Cillo表示。“这些结果表明，这些免疫检查点抑制了CD8+ T细胞的多种功能，使它们以一种意想不到的方式共同工作。”
此外，研究人员在分析患者样本时发现了另一个重要方面：relatlimab本身并不是无效的。这项研究采用了独特的方法，因为患者在最开始的四周内接受单独使用relatlimab、单独使用nivolumab或两者结合的治疗，从而能够评估每种治疗的效果。之前的研究表明，单独使用relatlimab不会增强抗肿瘤免疫，除非与nivolumab配合使用。最新的发现表明，这种治疗可以与其他免疫疗法结合，以增强反应。
“我们对这项研究特别感到兴奋，因为它涉及的样本来自于之前未接受免疫治疗的患者，这使我们能够评估LAG3和PD1在这些肿瘤内的免疫反应中的单独和联合影响，”Bruno表示。“这将为患者的战略性免疫治疗组合提供更深入的理解，并有可能提高疗效。”
第二项研究由Arcellx的高级科学家Lawrence Andrews博士主导—他在Vignali实验室进行这项研究时是一名科学家—及目前在Vignali实验室学习的研究生Samuel Butler共同完成，利用基因改造的小鼠，这些小鼠的CD8+ T细胞缺失了PD1、LAG3或两种蛋白质。
在黑色素瘤小鼠模型中，缺乏这两个免疫检查点的T细胞在清除肿瘤方面表现得更好，生存率也较缺失单独PD1或LAG3的T细胞更高。这一结果支持了临床试验的早期发现。此外，他们的实验揭示了PD1和LAG3如何共同作用以抑制抗肿瘤免疫的机制。
同一期《Cell》杂志中，来自宾夕法尼亚大学的研究者们发表的第三项研究，由Vignali担任共同作者，证实了这些发现，同时提供了更多的见解，说明LAG3和PD1各自如何以不同的方式促进T细胞疲惫。
这三篇论文共同提供了PD1和LAG3单独及联合功能机制的宝贵见解，突显了未来临床开发的有希望的方向。
