拉斯维加斯著名贝拉吉奥喷泉旁发生枪击事件,2人死亡

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健康关键基因的失活激发自闭症特征

关键基因的失活激发自闭症特征

在小鼠中观察到的超活动、重复动作和语言困难揭示了小脑在自闭症中的意想不到的功能。超过70个基因已与自闭症谱系障碍(ASD)相关联,这是一种发展障碍,其大脑差异导致各种行为的改变,包括语言挑战、社交沟通困难、超活动和重复习惯。研究人员正在努力逐个基因和神经元地揭示这些特定的联系。

其中一个基因是Astrotactin 2ASTN2)。在2018年的一项研究中,洛克菲勒大学发展神经生物学实验室的科学家们了解到该基因产生的蛋白质的异常如何导致具有神经发育障碍的儿童在小脑电路中的功能障碍。

现在,同一实验室发现完全去除该基因会导致多种典型的自闭症关键行为。根据他们最近在PNAS上的发表,缺失ASTN2的小鼠在四个显著方面表现出明显不同的行为:它们的沟通和社交减少,但超活动和重复行为增加。

“所有这些行为在ASD个体中都有对应,”该研究的主要作者Michalina Hanzel评论道。“除了这些行为,我们还观察到小脑的结构和生理变化。”

“这是神经科学的一个重大发现,”实验室主任Mary E. Hatten表示,她在研究这个脑区方面投入了数十年。“这还强调了小脑在认知角色方面日益突出的概念,这些角色在很大程度上与它的运动功能是不同的。”

意想不到的角色

在2010年,Hatten团队发现源自ASTN2基因的蛋白质在小脑发育和结构形成过程中帮助引导神经元的迁移。在2018年的调查中,研究人员研究了一个有三个孩子受神经发育障碍和ASTN2突变影响的家庭。他们确定在已发育的大脑中,这些蛋白质发挥类似的指导功能:它们通过重新定位受体来促进神经元之间持续的化学 comunicación,为新的受体腾出空间。当该基因突变时,蛋白质失去功能,导致受体的积累,产生一种阻塞,妨碍神经元的连接和交流。这种功能障碍在孩子的状况中显而易见,包括智力障碍、语言延迟、多动症和自闭症。

这一发现是越来越多证据的一部分,表明小脑——大脑最古老的皮层结构之一——不仅对运动行为至关重要,而且对与语言、认知和社交行为相关的功能也至关重要。

在这项最新研究中,Hanzel旨在理解缺失ASTN2基因如何影响小脑的结构和相应的行为。与共同作者Zachi Horn(Hatten实验室的前博士后研究员)以及来自威尔康奈尔医学院的Shiaoching Gong合作,Hanzel花了两年的时间开发出缺乏ASTN2的基因敲除小鼠。然后,他们分析了幼年和成年小鼠的大脑和行为。

行为平行

基因敲除小鼠经历了各种非侵入性的行为测试,以将它们的特征与野生型小鼠进行比较。基因敲除小鼠在所有实验中表现出明显不同的行为。

在一项测试中,研究人员短暂分开幼鼠,并测量它们使用超声波发声呼唤母亲的频率。这些呼叫对小鼠的社交行为和沟通至关重要,并且作为人类语言能力的有效指标。

野生型幼鼠迅速用复杂的声音呼叫母亲,声音的音调各异,而基因敲除幼鼠在有限的音调范围内发出更少且更短的呼叫。

Hanzel指出,类似的沟通困难在ASD个体中很普遍。“这是一个非常明显的特征,尽管它存在于一个光谱上,”她解释道。“一些自闭症个体可能在隐喻方面遇到困难,其他人可能会重复他们听过的短语,还有一些人可能根本不说话。”

在另一个实验中,研究人员观察了ASTN2小鼠与已知和未知的小鼠的互动。基因敲除小鼠更倾向于与熟悉的小鼠互动,而野生型小鼠则更喜欢与陌生的小鼠互动。

Hanzel补充道,这一行为也反映了ASD患者的情况,他们通常对新环境和新人物表现出不情愿。“这是一个重要的发现,因为它表明基因敲除小鼠不太倾向于社交新奇,更喜欢与熟悉的对象在一起,正如ASD个体更喜欢熟悉的社交互动。”

在进一步的实验中,两种小鼠都有自由在一个开放区域内探索一个小时。ASTN2小鼠走动的距离明显比它们的同类更远,并且表现出40%更频繁的重复行为,例如原地打转。超活动和重复行为是公认的ASD迹象。

脑区之间的误沟通

在检查ASTN2小鼠的大脑时,研究人员注意到了小脑中一些小但影响深远的结构和生理变化。其中一个显著的改变是,普肯耶细胞——大细胞神经元——表现出更高密度的树突脊,这些树突脊蕴含着传递神经信号的突触。但是,这种特定的变化仅在小脑的特定区域观察到。“例如,我们在调节重复和固执行为的后小脑虫部发现了最显著的差异,”Hanzel说。

该团队还发现,已知的未成熟树突脊(称为细长突起)数量减少,协助细胞迁移的Bergmann胶质纤维的体积也减少。

“Hatten解释说,“这些变化是微妙的,但显然影响着小鼠的行为。这些改变可能会影响小脑与其他脑区之间的沟通。”

未来,研究人员计划研究人类小脑细胞,过去六年来他们一直在从干细胞中开发这些细胞,以及2018年研究中参与的家庭提供的具有ASTN2突变的细胞。

“我们希望识别我们的小鼠发现与人类细胞之间的相似之处,”Hatten表示。

她补充道:“我们还希望探索其他与自闭症相关基因的复杂生物学。虽然有很多这样的基因,但是尚未建立统一的主题。我们很高兴详细阐明ASTN2的作用,但要探索的基因还有很多。”