最近的一项调查发现了衰老细胞引起的炎症与组织 DNA 的一种必需蛋白之间的联系。位于圣地亚哥的桑福德·伯纳姆·普雷比斯研究所和拉霍亚免疫学研究所的研究人员揭示了关于细胞衰老的新见解，这是一种类似于睡眠的状态，主要影响老年细胞。尽管这种休眠状态在特定背景下可能是有益的，但它也有可能造成伤害。
“衰老并不完全是负面的，”该研究的新作者、桑福德·伯纳姆·普雷比斯研究所癌症基因组与表观遗传学项目负责人彼得·D·亚当斯博士指出。“它通过抑制潜在恶性细胞的生长，起到防癌的作用。”
“它还在伤口愈合过程中发挥作用，”拉霍亚免疫学研究所讲师、该研究的主要作者尼马利亚·达斯古普塔博士补充道。“通过其炎症特性，它调节组织修复和愈合。”
然而，随着年龄增长以及免疫系统难以清除衰老细胞，这些休眠细胞可能会积累到不健康的水平，阻碍组织的再生。
“除了停止生长和复制，衰老细胞的一个关键特征是它们的炎症程序，这使它们释放炎症物质，”亚当斯表示。
这些物质的过量可能导致身体的慢性炎症。这种广泛的炎症被称为“炎症衰老”，与多种与年龄相关的疾病相关，包括类风湿关节炎、肝病、动脉粥样硬化、肌肉萎缩（肌肉减少症）和癌症。
在2024年8月22日，亚当斯、达斯古普塔及其团队在《分子细胞》上发表了研究成果，展示了衰老细胞引起的炎症与一种在细胞核中紧密包装六英尺 DNA 的蛋白质之间的新联系。
研究人员详细阐述了这种蛋白如何影响细胞进入休眠状态时炎症的升高。通过探讨这一机制，作者们可能识别出一条开发新药物的途径，旨在通过减少或防止随着衰老而过量的衰老细胞造成的慢性炎症来促进健康老龄化。
研究团队开始通过改变细胞来禁用编码 HIRA 蛋白的基因，该蛋白是一种组蛋白伴侣，对于使组蛋白形成牢固的 DNA 卷轴至关重要。他们还沉默负责前骨髓性白血病（PML）蛋白的基因，该蛋白在细胞生长时的 DNA 复制和蛋白质合成的 RNA 转录等多种功能中组织许多蛋白。研究人员随后诱导这些细胞进入衰老状态，并将它们与正常的衰老细胞进行了比较。
缺乏 HIRA 和 PML 的修饰细胞仍保持其休眠状态和无法生长的能力。然而，这些蛋白对于触发释放促成炎症老化的炎症物质（称为与衰老相关的分泌表型，SASP）是必不可少的。
“有人认为，消除衰老细胞可以改善健康老龄化，”达斯古普塔说。“反之，有人可能会争辩说，衰老具有进化意义，消除它可能会带来不利。从这个角度来看，减轻 SASP 引起的炎症可能更有益且风险更小，这使得理解其触发因素非常重要。”
后续实验表明，HIRA 必须迁移到 PML 核体，衰老细胞才能触发其炎症反应。研究人员还发现 HIRA 在激活信号通路中发挥重要作用，该通路提示衰老细胞释放炎症物质。此外，他们识别了 HIRA 和一种叫做 p62 的蛋白之间的新相互作用，后者有助于限制炎症分子的释放。
“这些发现揭示了衰老细胞中炎症程序启动的新途径和新成分，”亚当斯表示。“这一见解为探索旨在抑制这一过程的新药物开辟了更多可能性。”
亚当斯表示，研究团队将与桑福德·伯纳姆·普雷比斯的康拉德·普雷比斯化学基因组中心合作，识别靶向新建立的通路的小分子。普雷比斯中心专注于药物发现和化学生物学。
除了开发新药物外，现有药物的再利用也可能有机会。达斯古普塔提到，目前正在进行四种针对癌症的临床试验药物，可能有效防止 HIRA 移动到 PML 核体。该迁移是衰老细胞释放炎症分子所必需的，使得能够阻碍 HIRA 迁移到 PML 核体的药物成为未来旨在促进健康老龄化的研究的有前景的候选者。
“我们的发现还将加速 SenNet 联盟的倡议，因为我们致力于创建衰老细胞特征和位置的详细图谱，”亚当斯指出。
亚当斯共同领导的圣地亚哥组织绘图中心是细胞衰老网络（SenNet）联盟的一部分，这是一项由美国国立卫生研究院的共同基金资助的大规模实验室和研究机构网络。国立卫生研究院计划到2026年拨款超过1.9亿美元用于 SenNet。
“与联盟中的合作伙伴共同，我们旨在了解衰老细胞在分子水平上的形态，”亚当斯表示。“我们的目标是发现不同细胞类型和组织中这些细胞激活的基因表达模式和信号通路。”
“与尼马利亚和团队一起，我们揭示了我们正在拼凑的更大拼图中的另一块。创建衰老的完整图谱将使我们能够更有效地针对衰老细胞进行更好的老龄化治疗。”
研究的其他贡献者包括薛磊、徐华新、鲁文·阿诺德、马尔科斯·G·特内切、卡尔·N·米勒、阿达什·拉杰什、安德鲁·戴维斯、瓦莱斯卡·安绍、亚历山大·R·坎波斯、丽贝卡·吉尔森、亚伦·哈瓦斯、单单·尹、钟铭·蔡、刘天辉、杰西卡·普鲁、迈克尔·阿尔卡拉兹、穆罕默德·伊克巴尔·拉特尔、乔斯·贝萨、大卫·C·舒尔茨、凯文·Y·叶和谢丽·L·伯杰。
该研究得到了美国国立卫生研究院的国家衰老研究所、格伦医学研究基金会和美国衰老研究联合会的支持。
