一项新的研究揭示了免疫系统中 T 细胞的一个关键代谢开关，在形成记忆 T 细胞方面发挥着重要作用，这些细胞能够提供长期免疫力以抵御之前遇到的病原体，并且与肿瘤相关的 T 细胞亚群在免疫治疗中能够增强抗肿瘤反应。
该研究由卢多维克洛桑分院的研究人员陆炳智（Ping-Chih Ho）和阿莱西奥·贝维拉夸（Alessio Bevilacqua）进行，并发表在最新一期的《科学免疫学》（Science Immunology）上，研究强调了 PPARβ/δ 作为这一重要分子开关，PPARβ/δ 是基因表达的一个关键调控因子。研究团队发现，当这一开关功能不正常时，T 细胞在保留过去病毒感染的“记忆”以及在小鼠体内启动对抗癌症的免疫反应方面遇到了困难。
“我们的研究结果暗示，我们可以药理学上靶向这一开关，以增强癌症免疫疗法的有效性，”陆炳智表示。
当 CD8+ T 细胞（负责摧毁被感染和癌变的细胞）遇到其靶抗原时，它们激活代谢通路，这些途径通常仅在低氧条件下被健康细胞使用。这种称为有氧糖酵解的代谢形式对于杀伤 T 细胞的生长和消灭其靶标的能力至关重要。
通常，大多数 CD8+ T 细胞在消灭感染后会死亡。然而，一小部分细胞转变为中央记忆 CD8+ T 细胞（Tcms），它们留在体内，以确保如果相同的病原体再次出现时能够迅速且有效地作出反应。为了成为 Tcms，T 细胞需要抑制有氧糖酵解，并调整其代谢以适应在组织或血液中长期存活。这一转变背后的具体机制此前尚不清楚。
认识到 PPARβ/δ 在 Tcms 中激活许多代谢过程，陆炳智、贝维拉夸及其团队推测它在 Tcms 的形成中发挥着重要作用。他们对接种黄热病疫苗个体的基因表达数据进行调查，发现如预期的那样，PPARβ/δ 在他们的 Tcms 中大量产生。
在对小鼠的研究中，他们发现 PPARβ/δ 在 T 细胞中变得活跃是在对病毒感染的免疫反应减退时，而非反应的高峰期。此外，CD8+ T 细胞若不表达 PPARβ/δ，则无法进行必要的代谢转换，以成为循环的 Tcms。打断 PPARβ/δ 的表达会减少这些 Tcms 及肠道中驻留的记忆 T 细胞在感染后的存活。
研究人员证明，暴露于白细胞介素-15（一种对 Tcm 发展至关重要的免疫因子）以及表达名为 TCF1 的蛋白质激活了 PPARβ/δ 通路。TCF1 已被认为在面对其靶病原体时对 Tcms 的快速扩增至关重要，这项研究进一步确认了它在维持 Tcms 中的作用。
有趣的是，TCF1 表达是肿瘤中被称为前体耗竭 T 细胞的一 subgroup 的特征。这些前体耗竭 T 细胞可以走两条路：一种是完全不活跃，称为“终末耗竭” T 细胞；另一种是在适当刺激下，增殖为攻击癌细胞的“效应” CD8+ T 细胞。诸如抗 PD-1 抗体的免疫疗法可以提供这种必要的刺激。
证据表明 TCF1 调节 T 细胞中的 PPARβ/δ 通路，这引发了它也可能对前体耗竭 T 细胞的发展和存活至关重要的可能性。研究人员证实了这一假设；从 T 细胞中删除 PPARβ/δ 基因导致黑色素瘤小鼠模型中前体耗竭 T 细胞的丧失。他们还表明，PPARβ/δ 通路帮助防止前体耗竭 T 细胞向终末耗竭状态转变。
为了探讨他们发现的治疗含义，陆炳智、贝维拉夸及其同事用一种激活 PPARβ/δ 活性的分子处理 T 细胞，并在黑色素瘤小鼠模型中测试这些处理过的细胞。与未经处理的细胞相比，处理过的 T 细胞在减缓肿瘤生长方面更有效，并表现出准备产生抗癌后代的前体耗竭 T 细胞的生化特征。
“鉴于这些发现，”贝维拉夸表示，“我们建议靶向 PPARβ/δ 信号传导可能是增强 T 细胞介导的抗肿瘤免疫的可行策略。”
未来的研究将需要确定如何在人体中有效实施这一策略，这是陆实验室将继续追求的目标。
这项研究得到了卢多维克癌症研究所、瑞士国家科学基金、欧洲研究委员会、瑞士癌症基金会、癌症研究所、赫尔穆特·霍腾基金会、黑色素瘤研究联盟、台湾科技部、纽约大学阿布扎比研究所奖和中央研究院的资助。
陆炳智是卢多维克癌症研究所洛桑分院的成员，也是洛桑大学的全职教授。
