CDCA7，一个突变会干扰DNA甲基化并导致免疫缺陷的基因，已被确定为检测特定类型甲基化DNA的潜在传感器。
DNA甲基化是在DNA中向胞嘧啶碱基添加甲基基团，作为重要的表观遗传标记方法。这些表观遗传改变像开关一样控制基因活动，使没有改变DNA序列本身的情况下，创造出不同的细胞类型。这一过程确保了与脑功能相关的基因在心脏细胞中保持不活跃。
维持DNA甲基化模式对不同细胞类型的正常功能至关重要。然而，由于DNA甲基化可能会随时间波动，并且与各种疾病相关，这一过程非常具有挑战性。其中一种情况称为免疫缺陷、众粒体不稳定和面部畸形（ICF）综合征，特点是频繁的呼吸道感染以及生长和认知发展的延迟。
虽然已确定CDCA7基因的突变导致ICF综合征，但该基因的具体分子作用尚不清楚。现在，洛克菲勒大学的Funabiki实验室与东京大学和横滨市立大学的研究人员合作，揭示了CDCA7一个对正确传递DNA甲基化至关重要的显著功能。
研究小组发现CDCA7可以检测真核细胞中的半甲基化，这一点至关重要，因为这个任务之前被认为是由一个名为UHRF1的蛋白质独占管理。他们的发现发表在Science Advances上。
“这是一个令人惊讶的发现，”共同第一作者、由Hiro Funabiki领导的染色体与细胞生物学实验室的博士后研究员Isabel Wassing说。“了解CDCA7也作为传感器的功能，说明了为什么其突变会导致ICF综合征等疾病，并填补了表观遗传学领域的一个重要知识空白。然而，这也提出了新的问题，比如细胞为什么需要两个不同的半甲基化传感器。”
过渡状态
通过大量细胞分裂周期，一个母细胞分裂成两个相同的子细胞，从而形成了人类身体中的万亿细胞。DNA的精确复制和分配，组织成染色体，允许遗传信息准确传递给每一个新的子细胞。
DNA复制是一个复杂的过程。在细胞核内，染色质—双链DNA和组蛋白的组合—像风筝线一样结构化DNA，以形成核小体。在复制过程中，双链DNA从组蛋白上解开，分成两个单链。DNA聚合酶随后在每条链上组装相应的核苷酸，生成两个新的双链DNA分子。
然而，甲基基团不会自动转移到新合成的DNA上，导致暂时的半甲基化状态：原始的母DNA链携带甲基化，而新加入的核苷酸则不携带，这表明DNA甲基化的维持是必要的。UHRF1对半甲基化的检测是关键的第一步，因为这个蛋白随后招募并激活DNA甲基转移酶DNMT1，将甲基标记添加到新DNA链上。
时效性至关重要，因为细胞必须迅速感知半甲基化；否则，表观遗传甲基化标记可能会在下一轮复制之前永久丢失。
染色质问题
研究人员了解许多 DNA 结合蛋白和酶在引入甲基化时面临因染色质而产生的可接近性问题。Funabiki实验室的早期研究揭示，CDCA7与来自HELLS基因的蛋白质相互作用，该基因的突变也会导致ICF综合征。HELLS作为核小体重塑者，能够将DNA暂时从核小体中解开。
“我们假设CDCA7-HELLS复合体对于细胞在紧密包装的异染色质中导航至关重要，使得DNA能够被甲基化所接触。”Funabiki解释道。“然而，许多核小体重塑者可以以这种方式暴露DNA。此前尚不清楚CDCA7-HELLS复合体为什么与DNA甲基化的维持独特相关。现在我们已经证明CDCA7选择性地招募HELLS到半甲基化DNA上，我们终于可以提供答案。”
在这个新模型中，CDCA7识别染色质中的半甲基化DNA，并将HELLS带到该位置，使得这个核小体重塑器能够滑动核小体并将半甲基化位点暴露给UHRF1。
半甲基化感知的转移突显了CDCA7在密集的异染色质中比UHRF1更有效地检测半甲基化的能力。这也阐明了需要两个不同传感器的原因。“为了让这些传感器识别半甲基化，它们必须能够直接并特异性地结合到半甲基化DNA。”Wassing解释道。“CDCA7似乎具有这种能力，即使在DNA缠绕在核小体周围时。如果没有CDCA7，UHRF1将无法感知核小体内的半甲基化信号。”
这一新发现有助于阐明由不正常甲基化引起的疾病背后的机制。未来的研究将探讨半甲基化传感器除了维护DNA甲基化之外的可能功能。
“由于一些染色体区域已知保留半甲基化，CDCA7对这些区域的识别可能对基因调控和染色体组织产生广泛影响，”Funabiki说。“这是一个令人兴奋的前景。”
