科学家们最近揭开了COVID-19患者中观察到的异常血液凝固和炎症的谜团，导致可能治疗方法的识别。在一项具有开创性的研究中，改变了我们对COVID-19及其复杂症状的理解，研究人员发现，血液凝固蛋白纤维蛋白是导致这种疾病中常见的异常凝固和炎症的罪魁祸首，同时还阻碍了身体清除病毒的能力。
关键的是，研究小组确定了一种新的抗体治疗方法，可以抵消这些有害影响。
发表在《自然》杂志上的这项研究由Gladstone研究所及其合作者进行，挑战了此前认为血液凝固仅仅是COVID-19中炎症结果的观点。通过实验室测试和对小鼠的实验，研究人员证明，血液凝固实际上是最初原因，导致其他并发症，如损害性炎症、病毒清除减少以及在COVID-19患者和长期COVID患者中常见的神经系统问题。
罪魁祸首是纤维蛋白，这是一种通常有助于健康血液凝固的蛋白，但众所周知会引发有毒的炎症反应。在他们的研究中，科学家发现，在COVID-19病例中，纤维蛋白变得越来越有害，因为它附着在病毒和免疫细胞上，形成异常的血块，引发炎症、纤维化和神经元丧失。
“通过理解纤维蛋白触发炎症和神经系统症状，我们可以建立一个新的途径，从根本上应对该疾病，”Gladstone的首席研究员、Gladstone和加州大学旧金山分校神经血管脑免疫中心主任Katerina Akassoglou博士表示。“在我们的鼠类研究中，使用纤维蛋白抗体疗法中和血液毒性，在COVID感染后保护大脑和身体的结果证明有效。”
自疫情开始以来，异常的血液凝固和中风作为COVID-19的令人困惑的后果出现，甚至在没有任何症状的个体中也有发生。随着长期COVID成为一个紧迫的公共卫生问题，了解其各种症状的起源，尤其是神经系统影响变得更加重要。自疫情开始以来，全球有超过4亿人经历了长期COVID，估计每年造成的经济损失达到1万亿美元。
转变叙事
许多专家认为，免疫系统对COVID病毒的快速反应引发的炎症导致了凝固和中风。然而，即使在2020年疫情初期，Akassoglou和她的同事们对这一解释持怀疑态度。
“其他许多病毒在感染期间也会引起类似的细胞因子风暴，但不会导致COVID中观察到的血液凝固，”Gladstone的高级研究员和名誉主任Warner Greene博士指出，他与Akassoglou共同领导了这项研究。
“我们开始考虑血栓是否可能在COVID中发挥中心作用——这个病毒是否适应于利用凝固来获得自身的优势，”Akassoglou补充道。
的确，通过一系列对小鼠的测试，研究人员发现病毒的刺突蛋白与纤维蛋白直接相互作用，导致具有增强炎症特性的异常血块。团队利用基因工具开发了一种特定突变，单独抑制纤维蛋白的炎症影响，同时保留其必要的凝血功能。
当他们将小鼠的基因改造成生产突变纤维蛋白或在其血液中缺乏纤维蛋白时，研究人员观察到，COVID-19感染后的炎症、氧化应激、纤维化和肺部凝固要么不存在，要么显著减少。
此外，研究人员发现，纤维蛋白还抑制了身体“自然杀伤”（NK）细胞的活动，而这些细胞通常有助于清除体内的病毒。值得注意的是，小鼠中去除纤维蛋白后，这些NK细胞能够有效消灭病毒。
这些结果表明，纤维蛋白在使病毒对身体造成损害中发挥了关键作用。
与疫苗无关的机制
研究中讨论的纤维蛋白机制与与腺病毒DNA COVID-19疫苗相关的极其罕见的血栓副作用无关，这些疫苗目前在美国不可用。
相反，由全球COVID疫苗安全项目领导的针对99百万接种COVID疫苗的个体的研究显示，基于mRNA的疫苗不会导致过度凝固或引起安全问题的血液疾病。相反，mRNA疫苗为感染引起的凝固问题提供保护。
保护大脑
Akassoglou的实验室一直在研究纤维蛋白渗入大脑如何通过破坏大脑的免疫防御系统而触发神经系统疾病，如阿尔茨海默病和多发性硬化症，从而引发一系列损害性、通常是永久性的后果。
在他们最新的研究中，团队发现，在感染COVID的小鼠中，纤维蛋白负责激活有害的脑免疫细胞微胶质细胞，这些细胞涉及神经退行性变。感染后，科学家在有毒的微胶质细胞旁观察到了纤维蛋白；然而，当抑制纤维蛋白时，这些有害细胞在小鼠大脑中的激活显著减少。
“纤维蛋白渗入大脑可能是COVID-19和长期COVID患者经历神经症状（如脑雾和注意力困难）的关键因素，”Akassoglou表示。“抑制纤维蛋白可以帮助保护神经元免受COVID-19感染后的有害炎症。”
团队针对包括入侵大脑的COVID病毒株在内的多种COVID病毒株评估了他们的方法。中和纤维蛋白在各种类型的感染中都证明是有益的，强调了纤维蛋白在COVID-19期间对大脑和身体的有害作用，突出研究的更广泛意义。
新的治疗可能性
这项研究揭示了纤维蛋白有害的两种主要方式：引发慢性炎症和抑制NK细胞的反应，这些细胞通常帮助消灭病毒感染的细胞。
“我们意识到，如果能够中和这两种不良影响，我们有可能缓解COVID-19患者和长期COVID患者观察到的严重症状，”Greene评论道。
Akassoglou的实验室开发了一种治疗性单克隆抗体，旨在仅针对纤维蛋白的炎症特性，而不影响其积极的凝血功能，从而保护小鼠免受多发性硬化症和阿尔茨海默症。
在这项新研究中，团队证明抗体有效阻止了纤维蛋白与免疫细胞和病毒的相互作用。当他们将免疫疗法给感染的小鼠施用时，帮助预防了严重炎症，减少了肺部纤维化和病毒蛋白，提高了生存率。在大脑中，纤维蛋白抗体疗法在小鼠感染后减轻了有害炎症并增强了神经元的存活。
Akassoglou的创新纤维蛋白靶向免疫疗法的人体友好版本目前正在通过Therini Bio进行一期安全性试验，以健康志愿者为对象。在完成这一初步安全评估后，才能将药物给患者，并进行更高级的COVID-19和长期COVID测试。
展望未来，Akassoglou建议可以根据患者血液中的纤维蛋白产物水平选择参与试验的患者——这被认为是预测与长期COVID相关的认知问题的生物标志物。
“纤维蛋白免疫疗法可以与其他预防策略和疫苗一起进行测试，以减轻长期COVID带来的负面健康影响，”Greene补充道。
协同科学的重要性
这项研究的发现连接了多个科学领域，包括免疫学、血液学、病毒学、神经科学和药物发现，要求来自不同机构的多个实验室之间的合作，以应对解决血凝块难题所需的复杂实验。Akassoglou于2021年建立了Gladstone和UCSF的神经血管脑免疫中心，专门旨在促进跨学科合作，以解决复杂问题。
“没有任何单一实验室可能独自完成这一目标，”Gladstone病毒学研究所主任、该研究的合作作者Melanie Ott博士表示，认可来自斯坦福大学、加州大学旧金山分校、加州大学圣地亚哥分校和加州大学洛杉矶分校的团队的积极贡献。“这项令人印象深刻的研究强调了在解决重大科学问题时合作的必要性。”
根据Gladstone神经疾病研究所主任Lennart Mucke博士的说法，这项研究不仅解决了一个重要问题，而且为解决当前治疗选择有限的患者提供了一条明确的临床前景。
“由于COVID-19和长期COVID引起的神经症状可能深刻影响个人生活的各个方面，包括认知功能、记忆甚至情绪健康，”Mucke表示。“这项研究为治疗这些严重影响并减轻SARS-CoV-2病毒的持久影响提出了一种新策略。”
