静息状态下的脑干细胞与典型的星形胶质细胞十分相似，后者为脑中的神经元提供支撑。那么，这些几乎相同的细胞是如何实现如此不同的角色的呢？答案在于它们DNA的甲基化，这赋予了这些独特的星形胶质细胞其干细胞特性。德国癌症研究中心（DKFZ）和海德堡大学的科学家进行的一项研究，发表在《自然》杂志上，表明在小鼠中，实验性地中断对大脑的血流可以通过表观遗传学将星形胶质细胞转化为脑干细胞，随后这些干细胞能发展为神经前体细胞。这个发现表明，星形胶质细胞可能在再生医学中用于修复受损的神经细胞。
大脑由多种细胞类型组成。在人类中，不到一半的脑细胞是神经元；其余的细胞属于“胶质细胞”类别，主要由星形胶质细胞构成。这些细胞滋养神经元，贡献于血脑屏障，管理突触活动，并支持大脑中的免疫功能。
然而，只有一小部分星形胶质细胞能够生成新的神经细胞和其他脑细胞类型。这些特殊的星形胶质细胞被认为是脑干细胞。有趣的是，脑干细胞与普通星形胶质细胞在基因表达上几乎没有差异，意味着它们的基因是同样活跃的。“使它们能够履行如此不同的角色的机制以及它们的干细胞能力的本质此前并不清楚，” DKFZ的干细胞研究员Ana Martin-Villalba指出。
甲基化是关键
为了揭开这个谜团，Martin-Villalba和Simon Anders（海德堡大学）领导的研究团队从小鼠大脑中一个新神经元产生的区域，即“脑室下区”（vSVZ），分离出标准星形胶质细胞和脑干细胞。他们使用mRNA测序和完整的甲基化模式（“甲基组”）仔细研究基因表达的单细胞水平。研究者使用自定义开发的工具来分析甲基化数据。
DNA甲基化是指化学标记，可以使不在使用的DNA片段失活，在定义细胞身份方面发挥至关重要的作用。
在研究过程中，干细胞研究人员观察到脑干细胞中存在独特的DNA甲基化模式，使其与普通星形胶质细胞区分开来。“与普通星形胶质细胞相比，某些基因在脑干细胞中被去甲基化，这些基因通常存在于神经前体细胞中。这使得脑干细胞能够开启这些基因，从而促进其向神经细胞的发展，”出版物的第一作者Lukas Kremer解释道。共同第一作者Santiago Cerrizuela补充说：“这一潜力对普通星形胶质细胞来说是不可获得的，因为相关基因被DNA甲基化沉默。”
血液供应中断诱导星形胶质细胞重编程为干细胞，促进新神经元形成
是否可以利用甲基化将星形胶质细胞转化为其他脑区的脑干细胞，而不仅仅是vSVZ？“这可能是再生医学在处理受损脑区域方面的重大进展，”Ana Martin-Villalba表示。
以前的研究表明，缺乏血液供应，通常是因脑损伤或中风引起的，会增加新神经细胞的生成。修改后的甲基化模式是否可能是一个贡献因素？
为了探索这一点，研究人员暂时中断了小鼠大脑的血流。这导致在vSVZ外部识别出具有特定干细胞甲基化模式的星形胶质细胞，以及神经前体细胞的增加。
“我们的假设是，在健康的大脑中，正常的星形胶质细胞不生成神经细胞，因为它们的甲基化模式阻碍了这一过程，”研究负责人Martin-Villalba解释道。“旨在选择性修改甲基化特征的方法可能会提供新的治疗途径，以创建新的神经元并应对与神经相关的疾病。”
“血液循环的剥夺似乎促使某些脑区的星形胶质细胞重新排列其DNA上的甲基标记，从而解锁其干细胞能力。重编程的细胞随后开始分裂，并产生新的神经元前体，”Simon Anders总结道。他补充道：“通过加深对这些机制的理解，我们可能会在未来促进新的神经元发展。这可能使我们能够增强大脑在中风等事件后的自然愈合能力，从而促进损伤修复。”
小鼠研究对本研究的重要性
中风或事故造成的脑损伤往往是不可逆的，并对受影响个体产生严重后果。 目前没有可用的方法来替代丧失的神经细胞。 这项研究旨在发现如何刺激成年大脑中的神经再生。
深入了解如何以及何时诱导脑干细胞生成新神经细胞对于实现这一目标至关重要。 为此，有必要研究仅发生在高度发达哺乳动物大脑中的发育过程。 通过成像技术跟踪活生物体中的表观遗传重编程是不可行的，并且需要在单细胞水平进行分析。 在培养皿中进行的细胞研究不可行，因为一旦星形胶质细胞被移出其原生环境，其甲基化特征就会发生变化，从而使表观遗传重编程无法追踪。
