包含211号砹（211At）的化合物在治疗前列腺癌的靶向放射治疗中显示出希望；然而，由于体内去砹化的问题，仍然存在重大挑战。研究人员现在创造了一种新的分子，具有新戊二醇结构，有效阻止这种去砹化。这一创新结构可以确保有害的211At集中在肿瘤中，同时保护健康组织，从而增强前列腺癌的治疗选择。
前列腺癌在全球男性中仅次于肺癌，是第二大常见癌症。在美国，每年约有300,000个新病例被诊断出来。尽管减少睾酮和其他男性激素可以有效治疗前列腺癌，但一旦疾病进展到转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC），这种方法的有效性便会减少。在这个关键阶段，癌症迅速进展，并对标准激素治疗和化疗产生抵抗力。
针对mCRPC的一种有前景的方法是利用这些肿瘤细胞通常过度产生一种称为前列腺特异性膜抗原（PSMA）的膜蛋白。具体来说，靶向α治疗涉及将放射性原子，如锕-225（225Ac），连接到紧密结合PSMA的化合物上。随着放射性原子的衰变，它释放出对邻近细胞，尤其是肿瘤细胞有害的α颗粒。然而，由于225Ac的产量有限，研究人员正在探索其他可行的选项。
在最近的一项研究中，由日本千叶大学的上原智也教授领导的研究团队开发了一种用于前列腺癌靶向α治疗的新化合物，使用的是一种不同的α发射核素：211号砹（211At）。该团队包括千叶大学的铃木博之和神中健斗，以及福岛医学大学的高桥和弘。他们的研究于2024年6月17日发表在EJNMMI Radiopharmacy and Chemistry第9卷中，解决了基于211At的化合物在这一治疗中的一个关键挑战：去砹化。
去砹化是指体内酶将211At原子从化合物中分离的过程，有效地将治疗成分与PSMA靶向元素分开。这不仅损害了治疗对抗癌症的有效性，还将放射性物质扩散到健康组织，从而可能损害肝脏、胃和肾脏。
为了应对这一问题，研究人员参考了他们过去探索过的一种化学结构。“我们最近创造了一种带有两个羟基的戊醇衍生物，称为‘NpG结构’，它作为一种稳定的211At标记基团，可以在体内保持211At，”上原解释道。“根据我们之前的发现，我们认为NpG结构可以用来设计多种靶向PSMA的211At标记衍生物。”
团队通过设计和合成两种衍生物来测试他们的假设，每种衍生物在NpG结构和被称为不对称脲的PSMA靶向区域之间具有不同的谷氨酸连接体。这些化合物被标记为NpG-L-PSMA和NpG-D-PSMA。
起初，研究人员由于125I的可获得性和采购便利性，使用碘-125（125I）而不是211At对这些化合物进行了测试。在带有人前列腺癌细胞系肿瘤的小鼠上进行的实验显示，[125I]I-NpG-D-PSMA和[125I]I-NpG-L-PSMA在胃和甲状腺中的累积极少，表明它们在体内对去碘化具有显著的稳定性。值得注意的是，[125I]I-NpG-D-PSMA在肿瘤组织中的累积量大于[125I]I-NpG-L-PSMA。
因此，团队继续进行另一系列实验，使用[211At]At-NpG-D-PSMA。与其基于碘的对应物类似，该化合物在肿瘤中的累积显著，关键脏器如肝脏和胃中的水平较低。
来自这些体内实验的综合结果强调了NpG-D-PSMA在靶向α治疗中的潜力。“我们的研究表明，能够安全地保持211At和125I等放射卤素的戊醇结构可能作为肿瘤靶向剂。利用戊醇结构作为放射卤素的标记基团，可以促进各种肿瘤类型放射药物的发展，显著造福人类健康，”上原总结道。
