研究人员发现了813个潜在的癌症驱动基因，大大扩大了癌症治疗可能的治疗靶点范围。这些基因通过一种称为拼接的非突变过程帮助癌细胞的生长。研究表明，拼接改变的影响可能与突变一样普遍，对癌症发展有贡献。
来自基因组调控中心（CRG）的一组研究人员已确定数百个新的潜在癌症驱动基因。他们的研究结果发表在《自然通讯》中，显著增加了监测和抗击癌症的治疗靶点池。
基因突变是癌症的主要原因，因为它们改变了蛋白质的形状和功能，从而干扰正常的细胞过程。根据COSMIC（全球领先的癌症突变数据库）的数据，已知626个突变基因导致细胞的无控制生长和存活，使它们成为药物开发的重要靶点。
这项研究表明，非突变机制，特别是拼接，同样重要。研究人员使用算法识别出813个通过拼接改变促进癌细胞生长的基因。与突变一样，拼接也可以通过药物进行靶向治疗，以管理癌症进展。
“考虑到如拼接等非突变机制，我们相信可能有两倍的潜在基因靶点用于管理癌症。这些不是典型的癌基因，而是代表了一种全新的潜在癌症驱动基因类，可以单独或与现有疗法联合靶向。这代表了一个令人兴奋的新领域可供探索，” 研究共同通讯作者、CRG博士生Miquel Anglada-Girotto说道。
研究表明，通过拼接驱动癌症的基因与受突变影响的基因之间几乎没有重叠。只有约74个基因（或9.1%）被识别为COSMIC数据库的一部分。大多数（508或62.5%）被忽视的潜在癌症驱动基因因为它们不符合传统的以突变为中心的癌症观。
“这表明拼接在癌症中可能是一个基本独立的驱动因素，补充了已知的突变通路。它也揭示了为什么这些潜在靶点在历史上被忽视，因为癌症研究主要集中在突变上，” Anglada-Girotto补充道。
一个名为spotter的算法
拼接是癌细胞常常利用的一种机制。当正常细胞产生蛋白质时，它们首先从基因中转录DNA，创建指令的初步草稿。拼接涉及去除不必要的片段（内含子）并连接必要的部分（外显子），以产生功能性蛋白质。
癌细胞可以在拼接中包含或排除特定外显子，从同一个基因产生不同的蛋白质变体，其中一些可能促进癌症的生长、存活或对药物的耐受性。这种适应性拼接帮助癌细胞在多种条件下茁壮成长，使其更加激进，治疗起来更具挑战性。
传统上，研究人员关注特定的拼接事件或怀疑参与癌症的基因候选者。相比之下，这项研究采用了一种更广泛和“无偏见”的方法，系统地分析整个基因组的拼接，以发现与癌症相关的新潜在拼接事件。
研究团队开发了一个名为spotter的算法，该算法检查了大量的遗传数据集，以识别癌细胞在拼接过程中优先选择的外显子，以支持其生长。spotter处理来自各种癌症类型的信息，以确定哪些外显子对细胞存活至关重要。
“spotter不仅可以识别可以追溯到相应基因的潜在癌症驱动外显子，还可以按其在不同癌症样本中的重要性进行排名。这一能力使得对算法预测的实验验证成为可能，” Anglada-Girotto解释道。
在现实世界中测试预测
虽然spotter是识别通过拼接可能驱动癌症基因的强大工具，但它仍然是一个预测模型。为了在真实场景中验证其预测，研究人员检查了一个涵盖来自13种癌症类型的近7000个患者样本的大型数据集。
拼接在侵袭性和迅速进展的癌症中扮演着关键角色。研究人员采用spotter识别与这种快速生长相关的特定外显子。他们筛选了八个外显子，并创造了旨在修饰癌细胞系中拼接的合成药物。正如预期，这些药物有效靶向快速生长的癌细胞。
“spotter使我们能够深化对拼接在癌症中作用的理解，创建详细的癌细胞利用的特定基因区域的图谱。本质上，它为识别新的和精确的治疗靶点打开了大门，” 研究共同通讯作者、基因组调控中心主任Luis Serrano博士说道。
推动“精准肿瘤学”
研究人员还评估了spotter在预测癌症对治疗药物反应方面的能力。拼接的变化可以影响一个基因及其相应蛋白质对各种治疗剂的反应。该研究调查了特定外显子的拼接变体如何影响癌细胞对治疗的敏感性。
通过将spotter的预测与大规模实验数据结合，研究人员确定了与药物敏感性相关的外显子。他们利用这些数据开发了能够预测癌细胞对特定药物反应的模型。其模型在49名卵巢癌患者的数据上进行了测试，能够有效区分那些可能对化疗具有耐药性或敏感性的患者。
“这可以补充策略，更好地了解患者的独特癌症特征，帮助肿瘤学家确定治疗选择的最佳风险收益平衡，最终改善患者的预后，” Luis Serrano博士建议道。
在这项研究应用于临床之前，科学家必须解决重大局限性。虽然spotter可以识别潜在的癌症驱动外显子，但这些仍然是需要严格实验验证的预测，以证实它们在癌症中的作用。研究在细胞系中验证了一些预测，但在不同癌症类型和患者群体中进行更广泛的验证是必要的。
“从计算模型和细胞系测试过渡到有效的临床治疗需要时间，并面临许多挑战。然而，由于拼接比突变探索得少，那里还有许多广阔的、未被探索的领域，提供了新的发现潜力——其中一些可能会彻底改变我们对癌症的理解和治疗，” Serrano博士总结道。
