科学家们发现了与血清素受体相关的分子中间体，这种受体在抑郁症和精神分裂症等疾病中发挥作用。这项研究为药物开发提供了新的潜在靶点。
马克斯·德尔布吕克中心的米沙·库德里亚舍夫实验室发现了一种与血清素受体相关的分子中间体，该受体与抑郁症和精神分裂症等疾病有关。他们的研究成果发表在《EMBO杂志》上，建议了一条新的治疗途径。
最近在《EMBO杂志》中的一项研究揭示了治疗精神疾病和胃肠道障碍的新潜力，这些状况当前的药物治疗难以解决。比安卡·因特罗尼医生和她在米沙·库德里亚舍夫教授的《原位》结构生物学实验室的团队识别出了一种稳定的五聚体血清素门控5-HT3A受体中间体，这是一种位于细胞膜中的蛋白质。库德里亚舍夫指出，能够准确定位这样的结构是非同寻常的，因为通常很难纯化膜蛋白组装的中间体。这种中间体可能代表了药物干预的新靶点。
血清素是一种众所周知的神经递质，它影响神经活动和各种心理功能。影响血清素受体的药物通常用于精神病学和神经学领域，也被开处方以缓解化疗和放疗引起的恶心和呕吐。然而，这些药物常常带来副作用，可能限制其效果。
在已知的七种血清素受体中，5-HT3A独特地作为一个离子通道发挥作用——这些是跨膜蛋白，允许特定离子穿过细胞膜流动。含有5-HT3A离子通道的细胞存在于脑干和胃肠道中。它们在消化过程中发挥着关键作用，传递感觉信息并触发呕吐反射。
分析血清素受体的结构
细胞膜包裹着活细胞。这些膜中包含许多蛋白质，促进信号传递和物质移动。因此，膜蛋白对细胞健康至关重要，任何功能的中断都可能导致各种疾病。
多聚膜蛋白由多个相同的分子拷贝组成，结合形成功能性结构。这些蛋白质的构建和组装发生在细胞内部深处，在研究这一过程中产生的中间体时面临挑战。
多年间，库德里亚舍夫实验室一直在以原子水平研究血清素受体离子通道如何在与血清素结合时开启和关闭。为了分析蛋白质结构，研究团队采用冷冻电子显微镜技术，这种技术能够使用电子束成像一薄层冷冻的蛋白质或细胞。
偏离预期的五个亚单位
在研究5-HT3A受体结构的过程中，因特罗尼医生发现某些分子由四个亚单位组成，形成了一个四聚体复合体，而不是预期的五个。“这很有趣，”因特罗尼医生表示，“因为Cys-loop受体通常由五个蛋白亚单位组成。”通常情况下，五个亚单位结合形成五聚体复合体。
为了更好地理解这些四聚体的功能，团队与中国深圳生物医学与生物技术研究中心的计算机辅助药物发现研究中心的研究人员合作。通过计算机模拟，他们提出四聚体作为一种中间形式，过渡到最终的五聚体结构。
有趣的是，四聚体以两种不同形式表现。其中一种具有部分开放的细胞外结构，根据分子动力学模拟实验，这允许第五个亚单位的插入。库德里亚舍夫明确指出这一发现是证据，显示四聚体确实充当了中间分子。
“这项出版物不仅增强了我们对这些蛋白质及其他类似的膜中的多聚蛋白的合成和组装的理解，”库德里亚舍夫评论道，“而且它还提出了一种通过靶向这个中间蛋白来调节细胞中血清素水平的替代方法。”
