与年龄相关的成纤维细胞转变在皮肤结构中起着关键作用，研究显示这些转变与男性侵袭性且耐治疗的黑色素瘤形成有关。来自约翰霍普金斯基梅尔癌症中心的新研究指出，成纤维细胞的年龄相关转变——这些细胞构成皮肤的结构——有助于男性侵袭性、耐治疗黑色素瘤的形成。
该研究于9月6日在线发表在《细胞》上。
黑色素瘤是一种极为严重的皮肤癌，其发生概率随着年龄增长而上升。男性相比女性面临更高的风险，常常经历更具侵袭性的形式，尤其是随着年龄的增长，约翰霍普金斯大学的布隆伯格杰出教授、E.V.麦考伦教授以及生物化学与分子生物学系主任阿沙尼·维拉拉特纳博士解释道。现为费城福克斯蔡斯癌症中心助理教授的雅什·查布拉博士也在该研究中发挥了重要作用。
维拉拉特纳和她的团队显示，肿瘤细胞周围的正常细胞——肿瘤微环境——与衰老相关的变化可以影响癌症结果。他们旨在确定衰老和性别的差异是否会影响黑色素瘤中 noted 性别差异。
“黑色素瘤在男性中显著比女性更具侵袭性，”维拉拉特纳详细说明道。“男性周围的正常细胞是否与女性相比衰老不同？”
成纤维细胞负责产生胶原蛋白，为皮肤提供结构和韧性。维拉拉特纳和她的团队之前的研究证明，成纤维细胞的年龄相关改变促进黑色素瘤细胞的扩散，导致不良结果。他们最新的发现确认，成纤维细胞的衰老过程在男性和女性之间有所不同，而男性成纤维细胞的变化会导致更具侵袭性和更难治疗的黑色素瘤。
在将黑色素瘤细胞移植到衰老的雄性或雌性小鼠身上时，研究者注意到，不论肿瘤细胞是男性还是女性，雄性小鼠细胞中的DNA损伤积累更大。
“这并不是关于男性或女性肿瘤细胞本身，”她澄清道。“男性成纤维细胞在肿瘤微环境中发生的年龄相关变化解释了DNA损伤的差异。”
在分析衰老的男性和女性人类成纤维细胞的实验中，他们发现男性成纤维细胞累积了导致细胞应激和损伤的活性氧种（ROS）。他们还发现，衰老的男性成纤维细胞产生了更高水平的骨形态发生蛋白2（BMP2），该蛋白通常与骨和软骨的发育相关。
通过基因或重组蛋白方法增加BMP2的生产，导致黑色素瘤细胞变得更具侵袭性并对靶向癌症疗法产生耐药性。相反，使用天然阻滞剂抑制BMP2的生产使这些细胞在雄性和雌性小鼠中对癌症治疗的反应更加敏感。
该研究对癌症研究具有重要意义。目前，大多数癌症的临床前研究是在年轻小鼠中进行的。维拉拉特纳强调需要研究衰老小鼠和衰老人类细胞中的癌症，以获得更准确的洞见。
“了解男性和女性对治疗的不同反应至关重要，我们需要更好地定制疗法以解决与年龄和性别相关的差异，”她补充道。
维拉拉特纳及其团队目前正在研究围绕黑色素瘤肿瘤的免疫细胞中与年龄和性别相关的变化如何影响其对日益增多的免疫增强治疗的反应。他们还计划探讨其他类型癌症（如胰腺癌）中类似的年龄和性别相关变化。
该研究的其他贡献者包括来自约翰霍普金斯大学的Sneha Pramod、Daniel J. Zabransky、Vania Wang、Agrani Dixit、Ruzhang Zhao、Edwin Kumah、Megan L. Brezka、Kevin Truskowski、Asmita Nandi、Gloria E. Marino-Bravante、Alexis E. Carey、Naina Gour、Devon A. Maranto、Murilo R. Rocha、Elizabeth I. Harper、Justin Ruiz、Evan J. Lipson、Elizabeth M. Jaffee、Kristin Bibee、Joel C. Sunshine和Hongkai Ji；来自费城福克斯蔡斯癌症中心的Mitchell E. Fane；以及来自强生公司的Laura Hüser。Fane和Hüser在研究期间与约翰霍普金斯大学有联系。
这项研究及其作者部分得到了约翰霍普金斯大学、国家癌症研究所（拨款 P30CA00697356、P01CA114046、U01CA227550、R01CA232256和R01CA207935）、国家卫生研究院（拨款 5T32CA009071-40）、霍华德·休斯医学研究所、征服癌症基金会青年研究员奖、胆道癌基金会研究奖学金、MD安德森GI SPORE职业提升计划、授予约翰霍普金斯的马里兰癌症登月计划拨款以及皮肤科学基金会的支持。Ji和Zhao获得了德国研究基金会（DFG）和黑色素瘤研究联盟的团队科学奖的支持。
维拉拉特纳是reGAIN Therapeutics的董事会成员。Jaffee报告称从包括Abmeta、Genocea、Achilles、DragonFly、Candel Therapeutics、帕克研究所、Lustgarten、Genentech、阿斯利康和突破癌症在内的各个组织获得了拨款、支持或费用。约翰霍普金斯大学也以Zabransky的名义获得了Roche／Genentech的拨款。这些关系由约翰霍普金斯大学根据其利益冲突政策进行管理。
