来自伦敦大学学院（UCL）的研究团队揭示了一种与胰岛素基因相关的非传统DNA构象的首次晶体结构。
通常情况下，DNA被认为是两条螺旋缠绕在一起，形成一种称为双螺旋的形状。然而，DNA实际上可以采用多种形式和构型。这项发表在《自然通讯》（Nature Communications）上的新研究首次通过结晶法突出了被称为i-motif的DNA变体的结构。
UCL药学院的共同首席作者佐伊·沃勒博士指出：“DNA作为我们的遗传框架，其传统外观类似于扭曲的梯子，我们称之为双螺旋。尽管这种设计很著名，但其他DNA构造的存在被认为在遗传疾病的出现中起着重要作用，包括糖尿病和癌症。”
研究团队集中于i-motif DNA，其特征是呈现出类似于结的交错结构，这一结构在2018年被确认可在活体人类细胞中存在。
沃勒博士表示：“已经知道，胰岛素基因中的一段DNA可以弯曲形成各种DNA形状。此外，这段DNA在个体之间存在差异。我们的研究表明，这些序列变异导致不同的DNA配置。”
科学家们采用了一种结晶学方法，即集中DNA溶液以促进晶体形成，这是一种关键技术，可让研究人员通过X射线晶体学分析DNA结构。
沃勒博士详细解释道：“我们成功地结晶出一种称为’i-motif’的四链DNA结构。我们的晶体使我们能够通过X射线分析准确确定这种DNA的结构，揭示特定的DNA序列参与独特的相互作用，促使它们更容易形成替代结构。”
研究小组确定，胰岛素基因中的各种序列变异产生不同的DNA配置，这可能影响胰岛素的激活或失活。
通过阐明DNA形状如何影响胰岛素基因的功能（这对糖尿病至关重要），研究人员希望他们的发现能为未来的糖尿病治疗提供参考。科学家们创造的晶体结构可能为针对胰岛素基因的i-motif进行计算药物发现铺平道路。了解特定的三维结构使科学家能够数字化设计分子并预测它们的一致性。随后，他们可以利用已知最适合药物靶点的特定化合物开发新药，这一方法称为合理设计。
作为首个此类晶体结构，研究团队的发现预计将作为研究胰岛素基因以外的其他基因组靶点形成这一DNA形状的模型。
沃勒博士补充道：“这项研究使我们能够利用DNA形状创建能够与这些结构结合的分子，具有开发药物和治疗解决方案的潜力。”
这项研究得到了糖尿病UK的资助。
UCL药学院在表征替代DNA结构方面有着卓越的记录，从2011年首次揭示的独特DNA构型G-quadruplex的晶体结构开始，并在2018年确认人类端粒可以形成连接点。
