研究人员已确定五个影响癌症患者对检查点抑制剂（CPIs）反应的明显因素，这是一种免疫治疗形式。这项研究在超过1400名患者和多种癌症类型中确认了这些因素，为理解与CPI反应相关的生物标志物提供了一种新方式。它还为未来提升个性化癌症治疗奠定了基础。
近年来，免疫治疗通过允许免疫系统针对并摧毁肿瘤细胞，彻底改变了癌症治疗。然而，只有约20-40％的患者从这一治疗中获得积极效果，且在不同癌症类型中的有效性各异。确定谁将对免疫治疗有良好反应是一个活跃的研究重点。之前的研究考察了一系列因素，包括肿瘤特征、周围微环境和患者的免疫功能。然而，目前仍不清楚有多少独立因素真正影响治疗成功，或所提议的生物标志物是否代表相同的潜在元素。
来自巴萨罗那生物医学研究所（IRB Barcelona）的研究人员 pinpoint 了五个重要的独立因素，这些因素影响患者对检查点抑制剂（CPIs）的反应及其整体生存率。该研究发表在《自然遗传学》上，作为当前和未来与免疫治疗反应相关的生物标志物的基础参考。此外，这些发现可能为个性化癌症治疗的发展铺平道路，改善识别可能从CPI治疗中受益患者的能力。有趣的是，它暗示某些目前被视为不适合免疫治疗的肿瘤患者，如肝癌或肾癌患者，实际上可能从这种治疗中获益。
研究团队由巴萨罗那生物医学研究所的Núria López-Bigas博士和Abel González-Perez博士领导，与多位国际研究人员合作，分析了479名接受CPI治疗的转移性患者的全面基因组、转录组和临床数据。这些数据来自荷兰Hartwig医学基金会的公共数据库。
“我们采用了一种无偏见的方法来分析数千种分子和临床特征，并确定了五个影响免疫治疗反应和患者生存的独立因素，”IRB巴萨罗那的ICREA研究员López-Bigas博士表示。
五个因素：免疫治疗成功的关键
确定的五个因素包括：肿瘤突变负荷；有效的T细胞浸润；肿瘤微环境中的转化生长因子β（TGF-β）水平；患者接受的先前治疗；以及肿瘤增殖潜力。在不同类型的癌症中，这些要素与CPI反应相关，通过六个独立患者群体的验证，共计1491名参与者。
- 肿瘤突变负荷（TMB）：突变数量较高的肿瘤往往能产生更多的新抗原，使其更易被免疫系统识别。TMB是预测CPI反应的最研究透彻的生物标志物之一。
- 有效的T细胞浸润：肿瘤内存在细胞毒性T细胞对CPI的成功至关重要。本研究确认了T细胞浸润越高，治疗反应越好之间存在直接相关性。
- 肿瘤微环境中的TGF-β活性：该因素影响肿瘤微环境中特定细胞的行为。升高的TGF-β水平可能会阻碍免疫反应，导致免疫治疗后的生存率降低。
- 先前治疗：接受过先前治疗的患者通常对免疫治疗的反应较差。
- 肿瘤增殖潜力：表现出高增殖率的肿瘤患者，通常经历较低的治疗后生存率，这表明癌症形式较为侵袭性。
推进个性化癌症治疗
这五个因素为整合免疫治疗反应生物标志物的广泛知识提供了框架。“许多以往的研究集中于单一生物标志物，但我们的发现表明，其中几个可能实际上代表相同潜在因素的不同表现形式，”González-Pérez博士解释道。
此外，研究小组发现，一个包含这五个因素的多变量模型，与仅依赖肿瘤突变负荷的常规做法相比，能够更精确地对患者进行分类。这一进展可能具有显著的临床意义，因为它可能有助于避免将那些几乎没有受益机会的患者置于CPI的副作用之下，后者可能导致自身免疫疾病，并且还可能降低治疗成本。
国际队列的验证
这项研究的一个关键方面是对六个独立队列中相关癌症（如肺癌、结肠癌和黑色素瘤）进行这五个因素的验证。“我们已经证明，这些因素适用于不同的癌症类型和患者群体，强化了它们的临床重要性。随着研究的深入，可能会有更多未知因素出现在其他癌症或更大人群中，”之前在IRB巴萨罗那担任博士后研究员的Joseph Usset博士目前在Vall d’Hebrón肿瘤研究所工作时指出。
研究团队旨在收集更多患者数据，以提高模型的准确性。这些模型的临床适用性需要通过前瞻性临床试验进行验证，尽管在访问像本次研究中使用的全面数据方面仍存在挑战。
“这项研究标志着了解各种肿瘤特征对治疗反应影响的重大进展。我们希望这五个因素最终能被整合进临床环境，以指导治疗决策，”López-Bigas博士总结道。
这项研究得到了Vall d’Hebron肿瘤研究所（VHIO）、阿姆斯特丹Hartwig医学基金会、卡洛斯三世健康研究所的红色生物医学研究中心（CIBERONC）、乌特勒支大学医学中心的分子医学中心、多伦多大学的公主玛格丽特癌症中心，以及巴萨罗那的庞佩乌·法布拉大学的合作支持。
这项工作得到了西班牙癌症协会（AECC）优秀计划、欧洲研究委员会、欧盟委员会地平线计划、科学与技术部和加泰罗尼亚政府的资助。
