科学家们创造了有希望的新疗法，可以特异性地消除与阿尔茨海默病相关的聚集tau蛋白，并缓解小鼠的神经退行性病变症状。研究人员设计了创新的潜在疗法，旨在选择性地去除与阿尔茨海默病相关的tau蛋白聚集体，从而改善小鼠模型中的神经退行性病变症状。
来自英国剑桥的医学研究理事会分子生物学实验室（MRC LMB）和剑桥大学英国痴呆症研究所（UK DRI）的一个研究团队认为，这种有效的策略最终可以应用于由于细胞内蛋白质积累引起的其他脑部疾病，如运动神经元病、亨廷顿病和帕金森病。
在两项发表在《细胞》和《科学》上的研究中，研究人员详细描述了如何利用一种名为TRIM21的蛋白质独特特性，让他们的潜在疗法获得两个显著好处：它们可以特异性地拆解与疾病相关的tau聚集体，同时不影响健康的tau蛋白，并且还能够消除小鼠体内已有的tau聚集体，而不仅仅是防止新聚集体的形成。
tau缠结
在受阿尔茨海默病影响的大脑中，两种主要蛋白质错误折叠并聚集成聚集体：tau和淀粉样蛋白。
淀粉样蛋白聚集体在脑细胞之间的空间中聚积，并且被新的抗体治疗靶向，包括lecanemab。
相反，tau“缠结”主要在神经元内部形成，但可以在细胞之间扩散，与疾病进展过程中的认知下降显著相关。
抗体疗法难以进入细胞内的tau，这意味着它们不能消除现有的tau聚集体。充其量，它们可以阻止聚集体的扩散。
其他针对细胞内tau的方法，如反义寡核苷酸（ASOs），在早期临床试验中显示出通过降低tau水平的潜力。然而，这些方法无差别地影响脑中的所有tau，包括“健康的”tau——这种方法的长期后果仍不清楚。
“健康的”tau对于在神经元内提供结构支持至关重要，功能类似于脚手架。
修剪与阿尔茨海默病相关的蛋白质
对目标tau缠结的创新方法建立在2010年MRC LMB的利奥·詹姆斯博士实验室关于特殊蛋白TRIM21在病毒免疫反应中发挥关键作用的发现上。
当病毒侵犯身体时，会产生抗体附着在病毒上。一旦抗体结合的病毒进入细胞，TRIM21识别它并将其标记为“废物”，引导其进入细胞的废物处理系统，即蛋白酶体，进行降解。
在2023年，同一团队展示了TRIM21可以重新用于破坏与阿尔茨海默病相关的tau蛋白聚集体。通过用结合tau的抗体替换结合病毒的抗体，TRIM21被重新引导到标记tau聚集体，以便由蛋白酶体消灭。
TRIM21在这方面尤其高效，由于一个独特特征，即“RING”成分，只有在两个或多个TRIM21蛋白聚集在一起时才会激活。这种激活确保它仅在TRIM21蛋白与相邻的tau聚集体相连时才能靶向聚集体。
针对tau聚集体的新特洛伊木马疗法
在最近的研究中，科学家们使用TRIM21开发了两种新的针对tau聚集体的疗法。
第一种疗法名为“RING-纳米抗体”，结合了一个tau结合纳米抗体（微型抗体）和TRIM21的RING。
第二种治疗“RING-诱饵”，将TRIM21的RING与tau蛋白的复制品相连。这个RING连接的tau蛋白充当诱饵，引导聚集体将其与TRIM21的RING结合。一旦多个RING-诱饵附着在一个聚集体上，它们便会激活，触发整个聚集体的破坏。
研究小组将编码这些TRIM21疗法的DNA引入带有聚集tau的细胞，并成功清除了tau缠结，保留了“健康”tau。
英国痴呆症研究所的研究共同负责人威尔·麦基温博士表示：“tau聚集体隐藏在脑细胞内，消除它们的难度众所周知。值得注意的是，这些基于TRIM21的新疗法可以直接传递到大多数tau聚集体存在的细胞中。我们已经开发出一种方法，不仅去除了tau聚集体，还保留了健康的tau以便其发挥重要功能。这一策略超越了当前正在研究的ASO疗法的能力，可能避免去除正常tau带来的不良长期影响。”
鉴于各种神经退行性疾病具有不同形式的错误折叠tau，研究团队在含有来自阿尔茨海默病和进行性核上性麻痹患者捐赠的脑组织的聚集tau蛋白细胞上测试了这些疗法，这两种疾病都显示出多样的tau错误折叠结构。RING-诱饵疗法成功阻止了来自阿尔茨海默病和进行性核上性麻痹脑样本蛋白诱导的tau聚集。
研究的共同负责人利奥·詹姆斯博士评论道：“神经退行性疾病表现为tau蛋白以多种方式错误折叠，这导致了针对每种病症量身定制治疗的必要性。RING-诱饵的一个优点是其与tau蛋白的结合，使其成为一个通用的特洛伊木马，可以无缝地融入各种tau聚集体，就像细胞的错误折叠tau一样。”
小鼠治疗后显示改善
为了在动物中实现有效治疗，治疗必须渗透到大脑并进入脑细胞。为此，研究人员利用了一种早前开发的无害腺相关病毒（AAV）进行此类疗法的传递。这个病毒传递了在脑细胞内创建定制蛋白的DNA指令。
带有聚集tau的年长小鼠接受了一次注射，注射的是含有治疗或安慰剂的基因疗法载体。
几周内，接受治疗的小鼠脑内的聚集tau水平显著降低。
重要的是，接受RING-诱饵治疗的小鼠经历了神经退行症状的减缓，并显示出显著改善的运动能力，经过一项评估其跑步表现的人工智能程序测量。
来自英国痴呆症研究所和MRC分子生物学实验室的研究共同作者劳伦·米勒博士解释道：“之前不确定在细胞内靶向去除tau聚集体是否足以阻止疾病进展。值得庆幸的是，RING-诱饵方法表现出在我们的模型系统中减轻疾病严重性的效果，意味着选择性去除tau聚集体是一种有效的治疗策略。还需要更多的研究来确认这一积极效果在各类人类疾病模型中。”
MRC分子生物学实验室的另一位研究作者吉多·帕帕博士补充道：“RING-诱饵方法的美妙之处在于其广泛适用性，使其在其他以病理性蛋白质聚集物为特征的疾病治疗中具备潜力。其他神经退行性疾病涉及由不同蛋白组成的聚集体，如运动神经元病中的TDP43和帕金森病中的α-突触核蛋白。我们希望RING-诱饵能够促进未来针对这些疾病中聚集过程的疗法的开发。”
研究人员警告称，这些新的疗法在测试人类之前还需要进一步开发，特别是创建一种能够安全有效地将RING-纳米抗体或RING-诱饵疗法传递到人类大脑各个细胞的AAV载体。
剑桥大学英国痴呆症研究所的研究作者乔纳森·本恩博士强调：“需要强调的是，尽管我们已经在小鼠模型中展示了成功，但我们仍然距离有适合人类的治疗相去甚远。评估基于TRIM21的疗法在人体大脑中的安全性，并确保这些治疗有效地去除聚集体，同时改善疾病进展是至关重要的。”
目前，已经批准了一些AAV载体用于人类使用，例如用于治疗退行性眼病和脊髓性肌萎缩等遗传疾病。然而，确保稳定有效地将AAV传递到成年大脑中仍然是一个重大挑战，因为人类大脑的大小约为小鼠的1,000倍。尽管如此，这一领域正在迅速发展，正在探索的新基因转移方法可能使未来可以大规模交付这些疗法。
这项研究主要得到了威康、MRC、英国DRI以及丽斯特医学预防研究所的支持。
