研究人员考察了隐性遗传变异如何影响发育障碍，提出重新评估遗传数据可能增强全球数百万家庭对这些疾病的理解和诊断。
一组科学家进行了迄今为止最大且最广泛的研究，探讨隐性基因突变对发育障碍的影响。他们的发现表明，许多与隐性原因相关的未诊断病例与已识别的基因有关，建议将研究重点转移，以提高诊断率。
威康·桑格研究所的科学家与GeneDx的合作伙伴评估了近30,000个受到发育障碍影响家庭的遗传数据——这一数字是早期研究的六倍，并且涵盖了更广泛的祖先背景。
除了识别出几种与这些障碍先前未关联的基因外，研究人员还发现已知基因占隐性遗传变异导致的病例的80%以上，这一结果显着高于早期估计。研究还强调，隐性遗传变异对发育障碍的贡献在不同的族裔群体中差异很大。
今天（9月23日）在《自然遗传学》上发布的研究结果提供了关于发育障碍的遗传基础的重要见解，强调在诊断和研究过程中考虑个人遗传背景的必要性。
团队建议，最近识别与这些疾病相关的隐性基因的努力取得了显著成功，目前的挑战在于解读已知隐性基因中的遗传变异。他们认为，与单纯专注于识别未知基因相比，这种方法可能使确诊患者的数量翻倍。
许多发育障碍可能影响儿童的身体、认知或行为发展，具有遗传根源。其中一些疾病源于隐性基因，儿童必须从父母双方遗传变异基因才能表现出该疾病。显著的例子包括朱贝尔综合征、巴尔代-比德尔综合征和泰-萨赫斯病。直到现在，尚无对各种族群中隐性遗传原因进行全面测量。
在这项研究中，研究人员合并了“解读发育障碍（DDD）”研究和GeneDx组的汇总数据，以找到具有可比遗传背景的个体，总计29,745个家庭。这些家庭中超过20%主要来自非欧洲祖先。分析这一广泛数据集提供了更深入的见解，特别是对于较小、研究较少的群体。
研究团队观察到，不同祖先群体中受隐性遗传变异影响的患者比例存在显著差异，范围从2%到19%不等。这一差异与这些群体中近亲婚姻的频率——血缘关系——密切相关。
研究人员确定了几种新基因，如KBTBD2、CRELD1和ZDHHC16，与发育障碍相关，为此前未确诊的家庭提供了解释。他们还估计，约12.5%的患者可能表现出多个遗传因素，造成其病情的复杂性。
关键的是，他们发现已知基因占与隐性遗传变异相关病例的约84%，显示出来自欧洲和非欧洲祖先群体个体之间的一致性。这一显著提高的比例意味着近年来发现的新隐性基因代表了以前未诊断病例的一个重要部分。此外，研究人员指出，由于难以解读的DNA变化，某些诊断在这些已知基因中仍可能被忽视。研究结果强调了增强对已知致病基因中有害遗传突变解释的必要性。
本研究的首席作者、曾在威康·桑格研究所工作的卡尔提克·琼德鲁博士现任埃克塞特大学表示：“这些基因发现将为一些仍未确诊的家庭提供解决方案，并帮助临床医生更好地理解和识别这些情况。我们的研究强调了用更新的方法和见解重新评估遗传数据的重要性，因为这可以为无需额外样本的患者提供新的诊断。”
GeneDx的资深作者，文森特·乌斯塔赫博士评论道：“这项研究展示了迄今为止分析隐性变异在发育障碍中作用的最具多样性的参与者群体，证明了获取多样化数据集对于更全面理解不同祖先群体的发育障碍的重要性。这项研究的发现可以为有受影响儿童的家庭提供更个性化和可操作的结果，并增强我们为欠发达群体提供答案的能力。”
威康·桑格研究所的另一名资深作者希拉里·马丁博士提到：“这项研究的一个意外结果是发现许多已确诊遗传病的患者实际上可能有额外的稀有基因变化影响其病情。识别这些额外变异可能增强我们对患者病情的理解，提高诊断准确性，并可能开辟新的治疗途径。这也强调了遗传疾病的复杂性和进行全面遗传分析的必要性。”
注释：
- 一些罕见疾病，如囊性纤维化、泰-萨赫斯病和脊髓性肌肉萎缩，是由于常染色体隐性遗传变异导致的。“常染色体”表明所涉及的基因位于非性染色体之一。“隐性”意味着需要来自每个父母的突变基因的两个拷贝才能导致该疾病。在一对双方都是携带者但没有疾病的父母的家庭中，大约四分之一的孩子会继承两个突变拷贝并发展出该疾病。
- 2018年早期关于隐性变异对于已知基因发育障碍影响的估计反映了自那以后发现新疾病基因的进展。
H. Martin et al.（2018）“量化常染色体隐性编码变异对发育障碍的贡献”科学。DOI: 10.1126/science.aar6731 - 通过遗传数据，研究人员估计大约有280种潜在的诊断源于已知基因中的蛋白质改变变异，而来自未发现基因的潜在诊断约为161种。
- 解读发育障碍（DDD）研究旨在改善儿童发育障碍的临床遗传实践。儿童于2010年至2015年期间被纳入该研究。DDD研究目前不再招募新患者。如果您的孩子有未诊断的发育障碍，请与儿童科医生或全科医生咨询以寻找最合适的测试或转诊其他研究。DDD团队致力于在接下来的五年中细致分析和重新分析研究中家庭的所有基因组数据，以努力为尽可能多的儿童争取到诊断。
- 这一观察适用于来自欧洲和非欧洲祖先的个体（87%对80%）。
该研究的数据可以在这里访问：https://github.com/chundruv/DDD_GeneDx_Recessives
资助： 本研究由威康和国家卫生与护理研究院埃克塞特生物医学研究中心资助。有关完整的资助鸣谢名单，请参考出版物。
