专家们介绍了一种具有突破性的小分子药物，称为“蛋白降解剂”。这种创新分子被称为ACBI3，可能为新的治疗方法铺平道路，这些方法不依赖于KRAS突变的类型，可能改善所有KRAS相关癌症患者的治疗效果。
KRAS是癌症中最常见的突变基因，17%-25%的癌症病例中发现有该基因的改变，影响着全球数百万个体。它在肿瘤发展中起着至关重要的作用，因为它对肿瘤细胞的失控生长至关重要。因此，针对KRAS功能是癌症治疗研究的主要重点。然而，目前可用的治疗方法只能针对一种特定的KRAS突变，称为G12C，导致超过一半的KRAS驱动癌症患者缺乏有效的靶向治疗。
ACBI3由阿莱西奥·丘利教授和拜耳医药的跨学科团队开发，基于一种称为蛋白降解靶向嵌合物（PROTACs）的类型的小分子。研究表明，ACBI3能够以高效且精准的方式迅速消除17种最常见的KRAS突变中的13种。实际上，使用ACBI3降解KRAS的效果优于传统的小分子抑制剂，并在小鼠模型中导致显著的肿瘤缩小，支持了KRAS降解作为一种有前景的新治疗策略的概念。
“与拜耳医药合作探索新的治疗途径，对于许多需要帮助的癌症患者而言，令人兴奋。”丘利教授表示，他是CeTPD的主任和本研究的通讯作者。
“通过与分享我们对创新药物发现愿景的外部利益相关者合作，以及像丘利教授这样的一流科学家——PROTACs和分子胶水的先驱之一，我们可以充分探索这些新治疗方法的潜力。”本研究的共同通讯作者以及拜耳医药维也纳药物发现部负责人彼得·艾特梅尔博士指出。
抗击肿瘤细胞的新方法
PROTACs是一类新兴的药物候选者，提供了通过降解癌症蛋白来靶向以前被认为“无法药物化”的目标的可能性。
这些化合物由两个不同的部分构成。一部分与与疾病相关的有害蛋白结合，而另一部分则吸引称为E3连接酶的蛋白质，E3连接酶是细胞自然废物处理系统（泛素-蛋白酶体）的组成部分。当这些组件接近时，E3连接酶通过将目标蛋白标记为“过期”来标记其降解，引起其被泛素-蛋白酶体快速分解。
ACBI3的发现
为了开发这种化合物，研究团队由拜耳医药维也纳的约翰内斯·波波和克里斯蒂娜·科芬克以及安德烈亚斯·戈尔纳共同领导，与来自邓迪的威廉·法纳比（共同第一作者）合作，旨在通过周密设计专门针对广泛的致癌KRAS突变的降解剂分子，而不是依赖于更常见的抑制方法。
研究人员从与KRAS在一端相互作用并在另一端连接到E3连接酶冯·希佩尔-林道（VHL）开始，识别出一种有效将这两种蛋白质结合的化合物，这个过程常常被称为“分子胶水”。这一发现为进一步研究提供了有希望的基础。
团队成功共同结晶了三个组分：KRAS、PROTAC和VHL。通过利用X射线晶体学，他们能够在原子水平上可视化该复合物的结构，这帮助他们理解小分子如何有效招募这两种蛋白质。这一知识使团队能够逐步改进化合物，通过系统性的方法增强其作为降解剂的能力。
与全球研究社区合作
重要的是，拜耳医药打算通过其opnMe®门户向科学界自由提供KRAS降解剂ACBI3，不设限制，这可能会刺激进一步对这一重要靶点的研究。
opnMe®是拜耳医药开发的开放科学平台。它通过将全球顶尖专家与拜耳科学家联系起来，促进创新。opnMe®通过提供高质量的研究分子、针对特定化合物或科学探质的创新想法资助以及博士后奖学金，鼓励独立的科学发现。
“通过与更广泛的研究社区共享这一工具，我们赋予科学家探索降解癌症关键驱动因素的意义和潜力，最终旨在改变抗击癌症的个体的生活。”艾特梅尔博士表示。
