胶质母细胞瘤被认为是最普遍和最具攻击性的原发性脑肿瘤类型。不幸的是，患者在诊断后通常生存时间少于两年，而现有治疗选择的效果有限。最近，免疫治疗的进展为患者提供了新的希望，尽管结果并不像预期的那样令人鼓舞。研究人员成功找到了胶质母细胞瘤细胞表面的一种独特标记，并开发了具有针对这些细胞的抗体的免疫细胞。值得注意的是，这些工程化的免疫细胞被称为CAR-T细胞，能够识别和攻击缺乏这种特定抗原的癌细胞，同时不伤害健康细胞。这些开创性的发现详细记载在《癌症免疫学研究》期刊上，标志着向涉及人类参与者的临床试验迈出的重要一步。
胶质母细胞瘤具有独特的生物学特征，使其难以治疗。它们可以创造出一种微环境，阻碍免疫系统的攻击，使其能够逃避常规治疗并迅速复发。
丹尼斯·米利奥里尼（Denis Migliorini）是日内瓦大学医学系的助理教授，担任脑肿瘤免疫学ISREC基金会讲席，并与肿瘤-血液学转化研究中心（CRTOH）相关联，专注于CAR-T细胞疗法（嵌合抗原受体T细胞）。这种免疫治疗形式涉及从患者体内提取T细胞，在实验室环境中对其进行基因改造，以使其产生特异性针对肿瘤细胞的抗体，然后重新注入以有效定位肿瘤。
“多年以来，我们一直在寻求识别胶质母细胞瘤细胞表达的蛋白标记，”丹尼斯·米利奥里尼解释道。“一个重要的标记是PTPRZ1，这使我们得以创建具有针对PTPRZ1抗体的CAR-T细胞。这标志着开发能够有效对抗恶性胶质瘤的CAR-T细胞的初步阶段。”
使用mRNA进行定制
传统上，CAR-T细胞是使用病毒载体生产的，这种方法对于某些疾病已经证明有效，但不适合脑部应用。“这些载体可以在血癌中持续存在很长时间。然而，由于大脑的脆弱性，这种持续存在可能会带来毒性风险，” 丹尼斯·米利奥里尼实验室的博士后研究员达雷尔·马丁内斯·贝多亚（Darel Martinez Bedoya）概述道。因此，研究小组向T细胞注入编码所需抗体的信使RNA。细胞的机制随后会产生必要的蛋白质，创建将在T细胞表面定位以识别肿瘤靶标的受体。“这种方法有多种优点：CAR-T提供了一个灵活的平台，可以根据肿瘤的特定特征和进展进行调整，”他补充道。
安全性和有效性
为了确保CAR-T细胞仅针对肿瘤细胞，日内瓦团队首先在体外使用健康细胞和肿瘤细胞进行了测试。“令我们惊讶的是，CAR-T不仅没有攻击健康细胞，而且还表现出能够识别和对抗不表达PTPRZ1标记的肿瘤细胞的能力，通过旁观者效应，” 丹尼斯·米利奥里尼热情地报告说。“在这种情况下，CAR-T似乎能够释放有助于消灭缺乏原始标记的肿瘤细胞的促炎物质，当与目标阳性肿瘤细胞共同培养时。”
下一步是在人类胶质母细胞瘤的小鼠模型中测试该疗法。结果显示肿瘤生长受到控制，显著延长了小鼠的寿命且没有任何毒性迹象。“通过将CAR-T直接注入中枢神经系统的肿瘤中，我们可以使用更少的细胞，并大大降低整体毒性的风险。凭借这一和其他未发表的数据，我们现在获得了启动人类临床试验的绿灯，”研究人员总结道。
