研究人员发现，与阿尔茨海默病（AD）高度风险相关的两个基因变体在预临床模型中会引发大脑免疫细胞的有害炎症反应，尤其在女性中表现明显。来自威尔康奈尔医学大学的研究人员发现，某些增加阿尔茨海默病（AD）风险的遗传因素结合在一起，引发大脑免疫细胞内部有害的炎症反应，主要影响女性，在预临床环境下进行研究。
这项研究于9月30日在《Neuron》上发布，强调在阿尔茨海默研究中考虑性别差异的必要性——这种方法最终可能会导致更具针对性和有效的治疗。
阿尔茨海默病在全球影响数百万，女性患者明显高于男性——女性诊断的数量几乎是男性的两倍。为了改善治疗方法，研究人员正在调查这些易感性差异的根本原因。先前的研究表明，APOE4基因变体在女性中比男性更显著地增强AD风险。当前研究重点关注当APOE4和TREM2基因的变体在女性中共存时，细胞过程中如何被干扰，这两者都是已知会增加AD风险的因素。由于这些基因在细胞功能中扮演着多重角色，因此理解这些特定变体如何促进疾病脆弱性非常具有挑战性。
“尽管这两个是最重要的AD风险因素之一，但我们对它们如何增加患病可能性的理解有限，并且它们并未被经常一起研究，”高级作者李干博士解释道，李博士领导海伦和罗伯特·阿佩尔阿尔茨海默病研究所，并担任威尔康奈尔医学大学神经退行性疾病的伯顿·P·和朱迪思·B·雷斯尼克杰出教授。“我们的目标是结合这些风险因素，以确定在发展疾病的风险升高时哪些通路被改变。”
李博士及其团队，包括当时威尔康奈尔医学大学的研究生首席作者吉莉安·卡林博士，创建了包含人类APOE4和TREM2 R47H变体的小鼠模型，后者是一种罕见变体，增加AD风险2-4.5倍。这些小鼠还经过基因改造，以发展tau蛋白聚集物，这在AD中普遍存在并与患者的记忆丧失密切相关。为了确定这些遗传因素如何影响大脑健康，研究人员在小鼠9-10个月大时对其进行了检查，约相当于人类的中年。
研究表明，携带APOE4和TREM2 R47H的雌性小鼠在思维和记忆关键的大脑区域表现出显著损伤，与雄性小鼠不同。这种损伤的特征是与缺乏这些遗传组合的小鼠相比，tau蛋白聚集程度更为广泛。
研究团队将雌性大脑中观察到的损伤归因于被称为小胶质细胞的免疫细胞。在正常情况下，小胶质细胞保护大脑，但在这种情况下，它们变得“衰老”，失去了功能。小胶质细胞没有清除受损细胞和蛋白质聚集物，而是通过一种称为cGAS-STING的通路保留下来并释放炎症物质。研究特别指出，这些有害后果在雌性小鼠中更为明显，支持已有证据表明APOE4对女性的风险大于男性。
“我们的研究表明，当两种阿尔茨海默病风险因素在雌性小鼠中与tau聚集物共存时，cGAS-STING通路显著激活，”卡林博士强调。通过抑制这种有害通路，研究人员能够减少有害的炎症因子，并逆转小胶质细胞的衰老相关变化。
根据研究人员的说法，研究的发现强调了在阿尔茨海默病研究和治疗中考虑性别差异的必要性，因为这种疾病在男性和女性中可能以不同的方式进展，可能需要定制化的治疗策略，李博士指出。
通过研究cGAS-STING等免疫通路在阿尔茨海默病进展中的作用——尤其是在那些具有高风险基因变体的人群中——研究人员希望为新的治疗和预防策略铺平道路。
