一项开创性的基因组共享部分评估研究，表明遥远的“亲缘关系”，发现了以前未诊断的长QT综合症病例，这是一种罕见的疾病，可能导致心律不齐、晕厥，甚至突发心脏骤停。
研究结果发表在《自然通讯》期刊上，展示了范德堡大学医学中心的研究人员开发的新方法的实用性，该方法用于发现与疾病相关的稀有基因变异的未诊断携带者。
“稀有遗传疾病通常在转诊群体中进行研究——被转诊至专业诊所进行评估的个体——但这种策略往往膨胀了对人群的实际影响。更好的理解来自对更大非转诊群体的评估，比如生物样本库，” 研究的资深作者、医学部遗传医学系教授珍妮弗（皮珀）贝洛博士解释说。
由于大多数生物样本库的参与者来自相似的地理区域，因此它们之间往往存在 considerable undisclosed relatedness，导致来自共同祖先的共享基因组区域——这些被称为“同源性段”，贝洛澄清道。
“同源性段让我们能够将相关个体组合在一起，识别可能源自共同祖先的稀有基因变异，” 她补充道。
研究人员创建了一种名为DRIVE（远亲关系用于识别和变异评估）的基因推断技术。这项研究由共同第一作者梅根·兰卡斯特医学博士、理学博士，心血管医学部的临床研究员，以及曾在遗传医学部担任博士后研究员的陈恒鑫博士牵头。 丹·罗登医学博士，个性化医学的萨姆·L·克拉克医学博士，理学博士主席兼高级副总裁，是共同资深作者。
在DRIVE测试中，研究人员专注于导致5型长QT综合症（LQT5）的KCNE1基因中的一个稀有变异。KCNE1基因编码一种改变钾电流的蛋白质。
一个包括26个中心的国际团队发现了89个可能患有LQT5的首次报告病例（受该病影响的个体和遗传调查的首个个体），以及140个额外的携带亲属和19个与KCNE1变异相关的其他综合症病例。
在35名表现出最常见的KCNE1变异（p.Asp76Asn）的首次报告个体中，9名（26%）在VUMC的遗传性心律失常门诊接受评估，且对此前的家族关系没有先前了解。此外，这些首次报告个体的3名亲属也被发现携带相同的变异。
“与联盟中的其他中心相比，VUMC对这一稀有变异的明显集中表明，这些当地的首次报告个体可能存在遥远的联系，我们可以利用这种联系在BioVU中发现更多的携带者，”贝洛表示。BioVU是VUMC的DNA生物样本库，链接到匿名的电子健康记录。
团队最初估计了12名临床识别的p.Asp76Asn携带者的全基因组相关性，并构建了家谱图。他们发现家系之间存在第八至第九度的亲缘关系（为了提供背景，第四堂表亲——第一堂表亲的曾孙——是第九度亲属），这支持了家族内共同祖先携带p.Asp76Asn变异的想法。
随后，研究人员识别出包括KCNE1基因在内的共同基因组区域，并对69,819名BioVU受试者应用了DRIVE。他们发现BioVU中有22名个体具有共享区域，通过DNA测序验证了p.Asp76Asn变异，并检查了心电图和病史以寻找LQT5的迹象。
同时被转诊和未被转诊的携带该变异的个体与对照组相比，QT间期延长。
“在这项研究中，我们利用DRIVE快速识别了22名携带先前已识别致病基因变异的个体，”贝洛说道。“DRIVE也可以用于发现未发现的基因变异，通过将具有共享同源性段的个体分组，并评估群体的疾病流行率。”
“我们对DRIVE在识别未诊断的遗传疾病案例方面的前景感到非常兴奋。”
共同第一作者陈博士目前是台湾中央研究院生物医学科学研究所的终身职助理研究员，并在VUMC担任联合教职。同时，《自然通讯》研究的其他作者包括本杰明·舒梅克医学博士、马修·弗莱明医学博士、理学博士、特雷莎·斯特里克兰、詹姆斯·贝克、格雷厄姆·埃文斯、汉娜·波利科夫斯基、大卫·塞缪尔斯理学博士和查德·哈夫理学博士。这项研究部分由美国国立卫生研究院（资助号R01GM133169、R01HL159557、P50GM115305、U01HG011181、T32HG008962、T32GM007569、T32GM145734）和美国心脏协会资助。
