研究人员探索了CDK12基因的变化如何促进前列腺癌的发展，并提出了一种有前景的新药，针对CDK12及相关基因，帮助消除肿瘤。
当密歇根大学罗杰尔癌症中心的一个团队发现一种新型侵袭性前列腺癌时，他们认识到需要深入了解这些遗传变化如何推动疾病发展，并寻找有效的治疗方案。
在最近发表在Cell Reports Medicine的两项研究中，他们详细阐述了CDK12基因的变异如何导致前列腺癌的进展。他们还报告了一种针对CDK12及相关基因的潜在药物，以攻击肿瘤。
之前观察到约7%的转移性前列腺癌患者失去了CDK12基因，表明这一损失可能与癌症更具侵袭性的版本相关。这一结论是基于对患者肿瘤样本中DNA和RNA的分析得出的。CDK12基因在一些卵巢癌病例中也起着作用。
为了进一步研究失去CDK12的分子效应，研究人员开发了一种小鼠模型，模拟人类前列腺癌中观察到的遗传变化。
密歇根医学中心转化病理学主任暨S.P. Hicks病理学教授Arul M. Chinnaiyan博士表示：“我们惊讶地发现，在小鼠前列腺中诱导CDK12缺失会导致前驱病变的形成。当我们同时敲除p53癌基因时，小鼠发展出了真正的侵袭性前列腺癌。拥有一个能反映人类前列腺癌观察情况的基因工程小鼠模型是该领域的一个重要补充。”
利用该小鼠模型，研究人员识别了CDK12缺失导致DNA损伤的机制。研究发现，缺乏CDK12会激活其他驱动癌症的基因，导致其过度表达和DNA的快速复制。这些过程的相互作用产生了DNA损伤。
Chinnaiyan表示：“这些综合性的研究相当重要。我们建立了一个动物模型，并阐明了CDK12缺失如何推动前列腺癌。”
研究小组还发现，另一种基因CDK13在针对这种改变的靶向治疗中发挥着关键作用。他们开发了一种潜在的治疗方法，旨在降解CDK12和CDK13。对细胞培养物和小鼠的测试表明，该降解剂选择性地结合CDK12和CDK13，抑制癌细胞生长的效果比正常细胞更为显著。此外，这种降解剂可以口服，这一优势在于许多蛋白降解剂太大而无法口服吸收，限制了其在药物开发中的应用。
此外，他们发现降低CDK12/13水平会激活与癌症进展相关的AKT通路。当将CDK12/13降解剂与现有的AKT靶向疗法结合时，产生了协同效果，增强了癌细胞的消亡。这表明将CDK12/13降解剂与其他已批准的治疗搭配使用的潜力。
Chinnaiyan解释道：“人们普遍认识到，依赖单一疗法治疗癌症可能是困难的。患者往往会产生耐药性。如果我们能够成功识别合适的组合，可能就能预防这些耐药机制。这是找到FDA批准的药物与CDK12/13降解剂联合使用的优势之一。此项研究还突显了我们与上海化学研究所的药物化学家Ke Ding博士的国际合作，致力于创造口服有效的CDK12/13降解剂。”
研究人员的目标是继续推动CDK12/13降解剂的发展，希望未来能够启动临床试验。
