研究人员最近发现，与更高糖尿病风险相关的遗传变异与胰腺细胞应对两种类型的分子压力的能力有关。具有这些遗传变异的个体在压力和炎症下，胰腺中产生胰岛素的细胞更有可能失效或死亡。
与个体类似，胰腺细胞能够承受有限的压力，之后它们会开始退化。炎症和血糖水平升高等情况会通过压倒这些细胞而促进2型糖尿病的发作。
杰克逊实验室（JAX）的科学家们已确认，与糖尿病风险增加相关的遗传改变与胰腺细胞应对两种不同形式的分子压力的能力有关。在那些具有这些遗传变异的人群中，负责在胰腺中产生胰岛素的细胞在面对压力和炎症时可能更频繁地失败或死亡。
“我们的最终目标是通过关注最易受该疾病影响的个体中发生障碍的基因和通路，找到预防和治疗2型糖尿病的创新方法，”JAX的副教授和该研究的共同高级作者迈克尔·L·斯蒂策尔表示。该研究于10月8日在《代谢细胞》的在线高级版上发表。”这项研究为其中一些基因和通路提供了宝贵的见解。
研究结果强调了与细胞压力与糖尿病风险相关的多个基因，包括一个目前正在作为与2型糖尿病并发症相关的药物靶点进行研究的基因。
细胞压力反应
当活细胞面临损伤、炎症或营养变化等挑战时，它们会激活保护机制来应对和纠正压力。然而，长期压力最终会压垮细胞，导致功能减缓或细胞死亡。
具体而言，在胰腺的胰岛β细胞中，以前已确定两种细胞压力形式是促进2型糖尿病发展的因素。
- 内质网（ER）压力发生在细胞过度需求产生蛋白质（如胰岛素）时，胰岛素有助于调节血糖水平。
- 细胞因子压力是在免疫系统释放过多炎症信号时发生的，这种情况通常与肥胖和代谢疾病相关。
在这两种情况下，压力都可能抑制胰岛β细胞产生胰岛素的能力或导致其死亡。
斯蒂策尔及其同事对胰岛细胞在应对ER压力和细胞因子压力时使用的基因和蛋白质产生了兴趣。
“许多研究人员已经进行了研究，以识别健康胰岛细胞中与胰岛素生产相关的分子通路，”斯蒂策尔指出。”然而，我们假设胰岛细胞并不总是以最佳方式运作。因此，我们旨在发现在细胞承受压力时哪些通路是必需的，以及与糖尿病相关的遗传变异如何影响它们。”
参与压力反应的基因
斯蒂策尔的团队对健康的人胰岛细胞施加了诱导ER压力或细胞因子压力的化学化合物。然后，他们监测细胞内RNA水平的变化，并评估细胞内各种DNA片段的紧凑性——指示哪些基因和调节元件在任意时刻是活跃的。
为了理解研究结果，该团队与JAX的教授和计算生物学家Ucar合作。最终，他们发现超过5,000个基因——大约三分之一健康胰岛细胞所表达的所有基因——在响应ER压力或细胞因子压力时改变其表达。这些基因中很多与蛋白质生产有关，这是胰岛细胞产胰岛素功能所必需的。此外，大多数基因似乎仅对一种类型的压力做出反应，这表明与糖尿病有关的两条不同的压力通路的存在。
此外，胰岛细胞中典型利用的调节DNA区域中有大约八分之一受到压力的影响。值得注意的是，其中86个区域以前被识别为在最易患2型糖尿病的个体中含有遗传变异。
“这表明具有这些遗传变异的个体可能有反应压力的胰岛细胞的能力较弱，”斯蒂策尔表示。”虽然环境因素如糖尿病和肥胖可以引发2型糖尿病的发生，但遗传因素则造成了易感性。”
斯蒂策尔希望关于新基因和调节区域列表的洞察最终能有助于开发旨在增强胰岛细胞对压力的抵御力的疗法，从而预防或治疗糖尿病。
潜在的药物靶点
研究人员集中研究了一种被ER压力改变的基因——MAP3K5——它已被证明影响在基因突变导致糖尿病的老鼠中的胰岛β细胞死亡。
在他们最近的研究中，斯蒂策尔和他的团队揭示了更高水平的MAP3K5导致胰岛β细胞在应对ER压力时的死亡率增加。相反，去除或抑制MAP3K5使胰岛细胞对ER压力更具抵抗力，从而降低细胞死亡风险。
對於靶向MAP3K5的药物Selonsertib的初步试验表明，它可能降低与糖尿病相关的严重并发症的几率。目前的发现表明该药物的另一个潜在用途：帮助预防高风险个体的糖尿病，确保他们的胰岛细胞在压力下保持功能。
“这项疗法正在进行临床试验真是令人感到非常兴奋；然而，还需要进一步研究来确定该药物是否能有效用于主要预防，”斯蒂策尔总结道。
