研究人员在了解亨廷顿病方面取得了重大突破。他们发现，亨廷顿病患者中突变的蛋白质无法有效修复DNA，从而影响脑细胞自我修复的能力。
麦克马斯特大学的研究人员对亨廷顿病患者体内发现的突变蛋白质进行了关键发现，揭示其无法有效修复DNA，妨碍脑细胞的自我修复能力。
这些发现于2024年9月27日发表在《美国国家科学院院刊》上，表明亨廷丁蛋白在生成修复DNA损伤所需的基本分子中起着作用。这些被称为聚[ADP-核糖]（PAR）的分子环绕受损的DNA，像网一样捕捉修复过程中所需的成分。
然而，在亨廷顿病患者中，通过研究发现，这种蛋白质的突变形式并不能正确运作，无法刺激PAR的产生，导致DNA修复效果降低。这项研究建立在麦克马斯特大学的Truant实验室在2018年早期发现的基础上，该研究最初强调了亨廷丁蛋白在DNA修复中的作用。
“我们检查了亨廷顿病患者脊髓液中的PAR水平，并预计由于DNA损伤增加，它们会升高。令人惊讶的是，我们发现恰恰相反，”首席作者、麦克马斯特研究员Tamara Maiuri说道。“这些水平实际上在亨廷顿病患者中相当低，不仅如此，那些携带该基因但尚未出现任何可见症状的人群中也如此。”
这一发现出乎意料，尤其是先前的研究表明，PAR水平在其他神经退行性疾病如帕金森病和肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者中往往较高。
亨廷顿病是一种遗传性疾病，影响大脑功能，导致神经细胞的逐步恶化。亨廷顿病患者的孩子有50％的机会遗传该基因。
亨廷顿病与癌症的未来研究
这一发现与癌症研究有趣地交织在一起。研究的资深作者、麦克马斯特大学生物化学和生物医学科学系的教授Ray Truant指出，已知有一些药物称为PARP抑制剂，它们能够停止PAR的产生，并被用于癌症治疗。
Truant解释说，这可能阐明了为什么携带亨廷顿病基因的个体癌症发生率较低，建议在早期生活中降低癌症风险存在潜在的进化优势。
“一个潜在的启示是，目前正在进行临床试验的新药物，旨在减少亨廷丁水平，可能对癌症也有益。基于本文的见解，我们正在与麦克马斯特大学癌症研究发现中心的Sheila Singh实验室进行合作，以进一步探索这一点，”Truant表示。
研究人员建议，未来的研究应考察各种FDA批准的PARP1抑制剂类药物，因为这些药物可能不仅对亨廷顿病有前景，还对一系列神经退行性疾病有帮助。
这项研究还涉及了伦敦大学学院、约翰霍普金斯大学和多伦多大学的研究人员。新建立的麦克马斯特先进光显微镜中心被用来观察带有PAR链的亨廷丁蛋白，为研究人员提供了这些分子相互作用的详细视图。成像工作得到了麦克马斯特大学Andres实验室的支持。
这项研究获得了加拿大卫生研究院项目资助、Krembil基金会、亨廷顿病美国协会Berman Topper职业发展奖学金以及HD人类生物学项目的资助。
