研究人员发现，患有转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）并在STK11和/或KEAP1肿瘤抑制基因中有特定突变的患者，在其化疗联合疗法（包括durvalumab）中添加免疫疗法tremelimumab，可能会有更好的治疗结果。这种增强效果对于应对该患者群体中常见的治疗抵抗尤为显著。
来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发现，患有转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）并在STK11和/或KEAP1肿瘤抑制基因中存在某些突变的患者，通过将免疫治疗tremelimumab添加到durvalumab和化疗的组合中，可能会看到更好的结果，特别是为了对抗在这一群体中常见的治疗抵抗。
今天在自然期刊上发表的研究结果强调了KEAP1和STK11作为可能的生物标志物，以识别可能从结合CTLA-4免疫检查点抑制剂（如tremelimumab）中获得最大益处的患者。
接受tremelimumab联合durvalumab和化疗的患者，其总体反应率为42.9%，而仅接受durvalumab和化疗的患者反应率为30.2%，仅接受化疗的患者为28%。这些结果得到了实验室研究的支持，确认了对这些特定突变患者使用双重检查点抑制剂的价值。
共同第一作者、胸部/头颈医学肿瘤学副教授Ferdinandos Skoulidis博士表示：“STK11和KEAP1的改变在NSCLC患者中很常见，并且与标准一线治疗的结果不佳相关。” “之前的研究暗示了将CTLA-4抑制剂与PD-1或PD-L1抑制剂结合的潜在优势，但我们缺乏可靠的生物标志物来确定哪些患者将获得最大益处。这项研究提供了有力证据，表明那些患有STK11和/或KEAP1突变的NSCLC患者可以真正从这种双重免疫检查点治疗中受益。”
这项研究涉及北美和欧洲22个学术机构的合作，并得到了生物技术和制药公司的支持，包括对各种临床队列、患者样本、实验室模型和III期POSEIDON临床试验数据的分析。
最初，对871名NSCLC患者的临床队列观察表明，STK11和/或KEAP1突变的患者在接受化疗加PD-1抑制剂pembrolizumab治疗时，结果较差。研究人员进一步检查了8,592个非鳞状NSCLC肿瘤的免疫和遗传特征，发现STK11和KEAP1基因的突变与不太理想的肿瘤环境相关，通常被描述为“冷”微环境。该环境通常具有高度抑制性的髓系细胞，以及较少的CD8+细胞毒性T细胞，而后者在抵抗肿瘤方面发挥关键作用。有趣的是，CD4+免疫细胞似乎受到的影响较小，仍然存在于含有STK11和/或KEAP1突变的肿瘤中。
鉴于这些发现，研究人员提出，利用双重检查点抑制剂，靶向CTLA-4和PD-1或PD-L1，可能会增强治疗效果。涉及1,013名POSEIDON试验参与者的分析证实，tremelimumab与durvalumab和化疗的联合可以提高治疗反应率、无进展生存期和总生存期。
为了在这些结果的基础上进行拓展，专家们还评估了单一与双重免疫检查点抑制剂对肿瘤微环境的影响，使用了几个STK11和/或KEAP1突变NSCLC的前临床模型。他们发现，双重检查点阻断显著改善了肿瘤微环境，通过增加特定免疫细胞的数量来增强抗肿瘤反应，这可能解释了观察到的改善。
共同第一作者、胸部/头颈医学肿瘤学主席John Heymach博士表示：“这些结果表明，具有STK11或KEAP1突变的NSCLC患者对标准治疗（结合PD-(L)1抑制剂和化疗）表现出相对抵抗，但当将CTLA-4抑制剂纳入他们的治疗时，可以获得显著的益处。” “我们希望这些发现能够鼓励临床医生考虑这一创新治疗策略作为首选治疗方案。”
这项研究的局限性包括某些分析是在研究完成后进行的，以及具有STK11和/或KEAP1突变的患者样本量有限。目前，IIIB期TRITON试验的正在进行的研究旨在前瞻性比较使用durvalumab和tremelimumab的双重检查点阻断与pembrolizumab联合化疗在显示有STK11、KEAP1或KRAS突变的晚期非鳞状NSCLC患者中的效果。
这项研究得到了多个来源的支持，包括美国国家卫生研究院/国家癌症研究所，以及旨在肺癌研究的各种基金会和捐赠。
