拉斯维加斯著名贝拉吉奥喷泉旁发生枪击事件,2人死亡

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健康重新评估基因组中最广泛突变的起源

重新评估基因组中最广泛突变的起源

一项最近的研究挑战了一个长期以来的信念,即我们基因组中观察到的最常见DNA突变的起源,该突变与多种遗传疾病(包括癌症)有关。

一项由路德维希癌症研究所进行的研究挑战了一个长期以来的信念,即我们基因组中观察到的最常见DNA突变的起源——这种突变与几种遗传疾病(包括癌症)有关。

这项研究是由路德维希牛津领导研究员马尔凯塔·汤科娃(Marketa Tomkova)及其博士后迈克尔·麦克莱伦(Michael McClellan)、助理成员本杰明·舒斯特-博克勒(Benjamin Schuster-Böckler)和副研究员斯基曼塔斯·克里亚乌乔尼斯(Skirmantas Kriaucionis)共同进行的,这项研究对基础癌症生物学以及评估与环境因素相关的致癌风险、以及我们对癌症治疗中药物抗性的形成的理解具有重要影响。研究结果发表在最新一期的《自然遗传学》杂志上。

研究中涉及的特定突变涉及细胞嘧啶(C)——四种编码我们基因的DNA碱基之一—被错误转化为胸腺嘧啶(T)。之前的观点认为,这一过程主要是由于水的自发化学反应而发生。该反应称为去氨基化,当一个嘧啶被甲基化标记后,它发生的概率大约是化学未标记时的两倍,导致形成5-甲基嘧啶,特别是在DNA中被称为“CpG”位点的地方,在这些位点上,嘧啶后面是鸟嘌呤(G)。这种类型的甲基化在全基因组中广泛存在,对基因表达的调节至关重要,这对从胚胎发育开始的许多细胞功能都是必不可少的。

“人们普遍认为C到T的突变源于随机的化学反应,”汤科娃表示。“我们的研究表明,这一观点并不完全准确。实际上,这些突变主要是在细胞复制其基因组时产生的,主要是由于细胞的DNA复制机械的一个关键部分在遇到甲基化的嘧啶时容易出错。”

路德维希牛津团队在几年前分析由英国和加拿 laboratories 实验室共享的癌症基因组序列时首次怀疑不同的机制。他们发现具有特定遗传异常的癌细胞更可能表现出CpG到TpG的突变。

这些突变出现在难以修复由于复制过程中产生的错误而导致的错配DNA的细胞中,尤其是在其DNA复制机械中存在突变的细胞,特别是在DNA聚合酶ε(Pol ε)中,这种酶通常负责校对新DNA链并纠正错误。这两种缺陷都在细胞分裂期间妨碍DNA修复,并且已知与癌症患者的高度突变肿瘤相关。

舒斯特-博克勒表示:“如果没有全球研究人员之间开放的数据共享,这项研究是无法实现的。我们首先在收到的来自这些实验室的数据中识别出甲基化嘧啶位点的独特模式,并利用公共数据集来细化我们的假设,然后再进行实验测试。”

为了验证他们的假设,研究人员开发了一种新颖且高度敏感的DNA测序方法,能够区分Pol ε在DNA复制过程中产生的真实错误与实验伪影。他们使用称为聚合酶错误率测序(PER-seq)的方法,对超过280亿碱基在超过1.3亿个DNA分子中进行分析,评估正常人类Pol ε与最常见的癌症相关酶变体的准确性。

他们的结果表明,突变的Pol ε以与携带该突变的癌细胞相似的速率产生CpG到TpG的突变。即使是正常的Pol ε也在甲基化的嘧啶位点上以非甲基化嘧啶的七倍速率产生突变。

这些结果直接将CpG到TpG的突变发生与细胞分裂过程联系起来,阐明了为什么这些突变随着生物体的老化而倾向于积累。它们还揭示了由于不同正常细胞和癌细胞的增殖速率不同,这些突变在不同组织和肿瘤中的变化。

克里亚乌乔尼斯表示:“这意味着追踪CpG到TpG突变的积累可以作为确定细胞年龄的生物钟,这可能对研究不同癌症生长到对特定治疗产生抗性之间的速度有帮助。”

此外,这项研究开发的技术对于癌症预防充满希望。了解在相关组织中由正常过程(如细胞分裂)引起的突变比例,对于准确评估各种环境因素(如化学污染物)如何导致致癌DNA突变至关重要。

这项研究得到了路德维希癌症研究所、生物技术与生物科学研究委员会、威康信托基金、国家健康研究所、康拉德·N·希尔顿基金会和医学研究委员会的支持。