最近在圣裘德儿童研究医院及其合作伙伴进行的研究提供了见解，表明T细胞内Asxl1基因的改变在增强免疫疗法的有效性方面发挥了重要作用，特别是免疫检查点抑制，这有助于在实验模型中实现肿瘤更好的长期控制。这些发现今天发表在Science上。
免疫细胞利用“检查点”，这些信号指导它们对病细胞或感染的反应。然而，肿瘤可以利用这些检查点来使免疫系统失效，从而使癌细胞能够逃避检测并繁殖。免疫检查点抑制剂通过阻止肿瘤的这些抑制性作用来发挥作用，从而使免疫系统能够识别并摧毁癌细胞。
“我们的研究表明，敲除T细胞中的Asxl1基因显著改善了对免疫检查点疗法的反应，”圣裘德骨髓移植和细胞治疗部的高级作者之一Caitlin Zebley博士表示。
当T细胞遇到过多的肿瘤细胞片段时，它们可能会变得“疲惫”，减少其消灭癌细胞的能力。研究人员发现，删除Asxl1防止了T细胞中的这种疲惫，支持持续的免疫反应。
“我们已确认Asxl1调节着一种维持T细胞处于终末分化状态的表观遗传检查点，这导致了疲惫。一旦T细胞通过这个检查点，它们在免疫疗法中便变得无效，”来自圣裘德免疫学部的共同对应作者Ben Youngblood博士解释道。“这一分子检查点的发现至关重要，因为它为增强T细胞以获得持久的抗肿瘤反应开辟了途径。”
这一发现需要在免疫细胞信号传递和免疫疗法方面的重大专业知识，以及来自那些有效接受免疫检查点抑制治疗患者的样本，强调了科学研究中协作努力的价值。
“免疫疗法挽救了无数生命，我们最新的结果表明，表观遗传学具有增强这些强大疗法的潜力，从而惠及更多患者，”共同作者Peter A. Jones博士、名誉科学博士、范安德尔研究所主席及首席科学官表示，他也是提供患者数据的范安德尔研究所-站起来对抗癌症®表观遗传学梦想团队的领导者。“我们很高兴能支持这一重要研究，突显合作在我们抗击癌症斗争中的力量。”
逆向工程免疫疗法成功
免疫检查点抑制剂已被证明对一小部分癌症患者有效，有时甚至治愈，这一发现为James P. Allison和Tasuku Honjo赢得了2018年诺贝尔生理学或医学奖。尽管它取得了成功，但这一方法对许多患者仍然无效。因此，Youngblood、Zebley及其研究团队分析了对免疫疗法有反应者的遗传学，试图识别其生物组成的差异。
“我们对一组有限的骨髓增生异常综合症患者进行了研究，这些患者在接受特定检查点抑制剂治疗后表现出长期生存显著改善，”Zebley说道。“在所有这些患者中，我们发现他们的T细胞中存在ASXL1的突变，这促使我们进一步探究。”
研究人员随后在小鼠的T细胞中去除Asxl1。他们发现，与Asxl1完整的小鼠相比，这些改造的小鼠在检查点抑制过程中显示出增强的免疫反应和更好的肿瘤控制。进一步分析显示，破坏Asxl1基因有助于保留一部分仍然功能正常并能够维持其抗癌能力超过一年的T细胞。
“我们的研究结果表明，Asxl1的破坏赋予T细胞卓越的长期治疗能力，这为未来基于T细胞的免疫疗法的发展提供了一个有希望的方向，”Zebley表示。
作者及资助
本研究的主要作者是来自圣裘德的Tae Gun Kang。其他贡献者包括来自圣裘德的Xin Lan、Tian Mi、Hongfeng Chen、Shanta Alli、Anoop Babu Vasandan、Grace Ward、Peter Vogel和Christopher Derenzo；来自田纳西大学健康科学中心的Song-Eun Lim、Sheetal Bhatara、Jiyang Yu和Xin Lan；来自哥本哈根大学医院的Sofia Bentivegna、Jakob Schmidt Jespersen、Kirsten Grønbæk和Balthasar Clemens Schlotmann；来自范安德尔研究所-站起来对抗癌症®的Josh Jang；来自默克公司的Marianne Spatz和Jin-Hwan Han；来自约翰霍普金斯大学Kimmel综合癌症研究所的Stephen Baylin；来自南加州大学的Casey O’Connell；以及来自哥本哈根大学的Kirsten Grønbæk。
该研究获得了美国国立卫生研究院（R01AI114442、R01CA237311、K08CA279926-0和R35CA209859）、全国综合癌症网络年轻研究员奖、亚历克斯柠檬水摊年轻研究员赠款、范安德尔研究所-站起来对抗癌症®表观遗传学梦想团队（娱乐产业基金会的一部分）、ASSISI基金会、默克公司及ALSAC（圣裘德的筹款和意识组织）的资助。
