研究人员已确定一种卵巢肿瘤削弱免疫细胞的方法，使其更难以反击。他们通过切断T细胞所依赖的能量供应来实现这一点。这一发现于10月23日发表在《自然》杂志上，为应对以治疗困难而闻名的卵巢癌提供了一种新的免疫疗法策略的希望。
在威尔康奈尔医学中心，研究人员发现了一种机制，通过该机制，卵巢肿瘤破坏免疫细胞并阻碍其反应，方法是阻碍T细胞所需的能量供应。这项于10月23日在自然上发表的研究，表明卵巢癌的免疫疗法有可能采用新的方法，这种疾病因其攻击性和治疗难度而受到认可。
管理卵巢癌的一个主要挑战是肿瘤微环境——由细胞、分子和血管组成的复杂网络，它保护癌细胞免受免疫反应。在这一不利环境中，T细胞很难吸收生成攻击所需能量的脂质（脂肪）分子。
“T细胞将脂质作为能量来源，在其线粒体中代谢它们以对抗病原体和肿瘤，”威尔康奈尔医学中心感染与免疫学妇产科的首席作者、杰出教授胡安·库比洛斯-鲁伊斯博士表示。“然而，控制这一关键能量供应的详细机制仍未完全了解。”
理解肿瘤诱导的T细胞能量阻断
虽然卵巢肿瘤中脂质丰富，但T细胞似乎无法在此环境中有效利用它们。“我们关注的是一种称为脂肪酸结合蛋白5（FABP5）的蛋白质，它有助于脂质的吸收，但我们并没有完全了解它在T细胞中的确切位置，”领导这项研究的博士后研究员黄承民解释道。他发现，在患者的肿瘤标本和卵巢癌的鼠模型中，FABP5被困在T细胞的细胞质中，而不是通常会转移到细胞表面以促进脂质吸收的地方。
“那是关键时刻；由于FABP5未达到细胞表面，它无法收集能量生产所需的脂质。然而，我们仍然需要确定为什么会发生这种情况，”库比洛斯-鲁伊斯博士补充道，他还共同领导威尔康奈尔医学中心桑德拉与爱德华·迈耶癌症中心的癌症生物学项目。
与合作伙伴合作，研究人员进行了各种生化测试，以寻找与FABP5相互作用的蛋白质。他们发现了一种名为转胶蛋白2的蛋白质，它与FABP5结合，帮助其运输到细胞表面。
进一步的研究表明，卵巢肿瘤抑制浸润性T细胞中转胶蛋白2的产生。在深入调查后，研究人员发现，由肿瘤内部的压力环境激活的转录因子XBP1抑制了负责产生转胶蛋白2的基因。没有转胶蛋白2，FABP5留在了T细胞的细胞质中，阻止脂质的摄入，使T细胞无法针对肿瘤。
创造针对肿瘤抵抗的靶向免疫疗法
在理解了基本机制后，团队研究了一种称为嵌合抗原受体T细胞（CAR T）的免疫疗法技术。这种方法涉及收集患者的T细胞，工程化使其能够对抗肿瘤细胞，然后将这些修饰后的细胞重新引入患者。“虽然CAR T细胞对血癌如白血病和淋巴瘤有效，但对卵巢癌或胰腺癌等实性肿瘤并未证明有效，”库比洛斯-鲁伊斯博士表示。
当黄博士和他的同事在转移性卵巢癌的鼠模型中测试当前正在进行临床试验评估的CAR T细胞时，他们遇到了同样的问题——转胶蛋白2抑制和脂质吸收受限。正如肿瘤微环境中的常规T细胞，这些工程化的CAR T细胞也将FABP5困在细胞质中。因此，CAR T细胞无法获取用于有效靶向肿瘤的能量来源脂质，这凸显了将这种免疫疗法应用于卵巢癌等实性肿瘤的一个重大障碍。
为了解决这一问题，研究人员引入了一种不能被压力相关转录因子抑制的转胶蛋白2基因，确保该重要蛋白的生产。这种修饰使转胶蛋白2能够帮助FABP5到达CAR T细胞的表面，从而允许脂质的吸收。
因此，与标准的CAR T细胞相比，这些增强的T细胞在对抗卵巢肿瘤方面显著更有效。“我们的研究揭示了卵巢癌中的免疫抑制的关键机制，并为提高激进实性肿瘤的采纳T细胞疗法的效果铺平了道路，”库比洛斯-鲁伊斯博士总结道。
