一个国际研究小组编制了一张突破性的地图,展示了突变如何影响细胞内蛋白质的定位。
为了创建这张地图,研究团队开发了一种高通量成像系统,以检查近3500种突变及其对细胞内蛋白质位置的影响。令人惊讶的是,他们发现大约六分之一与疾病相关的突变导致蛋白质在细胞内错误定位。
“得益于基因测序的进展,科学家们现在可以识别出许多导致疾病的蛋白质突变,”研究的共同首席作者,也是多伦多大学多尼利细胞和生物分子研究中心的博士后研究员杰西卡·拉科斯特解释道。“虽然我们现在可以在患者中识别这些突变,但我们仍然不完全理解它们如何影响细胞功能。这项研究旨在填补这一空白。”
研究结果最近发表在期刊Cell上。
基因突变可以通过多种方式影响细胞产生的蛋白质。例如,它们可能通过妨碍蛋白质正确折叠的能力来削弱蛋白质的整体稳定性,或改变蛋白质与其他蛋白质的相互作用,或干扰它们运输到细胞不同部分的过程。前两种影响已经得到了更广泛的研究,而关于突变如何影响蛋白质运动的了解则少得多。深入了解突变如何影响蛋白质定位对于理解其在各种人类疾病中的作用至关重要。
在进行研究时,研究团队利用了一种先进的显微镜,并应用计算分析来补充他们的视觉数据。他们比较了突变蛋白质与正常蛋白质的路径,最终发现蛋白质错误定位发生的频率比之前认为的要高。
起初,研究人员认为错误定位的蛋白质主要是由于与其他蛋白质的相互作用遭到破坏或由故障的输送信号引导它们到达指定位置而导致的。他们惊讶地发现,错误定位的蛋白质的主要原因是蛋白质的不稳定性及其无法正确整合入细胞膜。
“我们制作了第一张以大规模方式可视化突变对细胞内蛋白质位置影响的地图,”研究的共同首席调查员、多尼利中心和多伦多大学特梅尔提医学院的分子遗传学教授米科·泰帕尔指出。“没有其他人以这种规模研究致病性错义突变的影响,追踪蛋白质如何移动到不同细胞器。我们确定的错误定位模式可以澄清某些突变引起的疾病的严重程度,有助于更好地理解研究较少的突变。”
尽管与蛋白质的整体稳定性丧失或相互作用中断相比,蛋白质错误定位现象并没有得到广泛的理解,但其发生频率同样高。例如,与囊性纤维化相关的最常见突变导致受影响的蛋白质被困在内质网而未被运输到细胞表面上的正确位置。当前促进正确蛋白质运输的药物治疗正在临床中实施,以缓解这一问题并改善患者症状。
“我们创建了一个关于蛋白质错误定位的综合数据库,使其他研究人员能够更深入地了解基因变异如何影响人类疾病,”研究的共同首席调查员、布罗德研究所成像平台的高级主任安妮·卡彭特表示。“这些数据的一个特别有前景的应用可以是识别允许突变蛋白质正确定位的治疗方法,特别是针对罕见疾病。”