科学家们创造了创新型的嵌合抗原受体（CAR）T细胞，这是一种癌症免疫治疗形式。这些CAR T细胞可以以不同的强度激活，并可以使用现有药物按需停用。
来自路德维希癌症研究所的研究人员已经工程化了新的嵌合抗原受体（CAR）T细胞变体，这种癌症治疗在某些情况下被证明是有效的，它们可以以不同的强度被激活，并可以根据需要使用已获授权的药物停用。这些CAR-T细胞的开发和初步评估得到了路德维希癌症研究所洛桑分部的梅丽塔·欧文和格蕾塔·玛丽亚·保拉·乔尔达诺·阿提亚内斯的指导，他们的研究成果发表在本周的《美国国家科学院院刊》上。
“虽然CAR-T细胞目前用于治疗多种血液癌症，但在治疗实体肿瘤方面面临着相当大的挑战，主要是由于安全性和有效性的问题，”欧文表示。“我们通过在CAR设计中整合开关，能够使用已批准的临床药物进行激活，从而可能解决这些问题。这项创新预计将加速这些可控CAR-T细胞进入临床试验的进程。”
CAR-T细胞设计为表达合成受体，能够识别癌细胞上特定分子靶标或抗原，通过使用抗体片段作为外部传感器。当CAR与癌细胞上的相应抗原结合时，它激活信号通路，释放T细胞消灭肿瘤细胞的天然能力。
然而，许多实体肿瘤上的抗原也存在于健康细胞上，这增加了“肿瘤外，靶向内”的风险。这可能导致难以管理的有害免疫反应，甚至对患者可能致命。此外，实体肿瘤周围的恶劣环境往往会使抗肿瘤T细胞（包括那些有CAR的细胞）功能失常，这种状态被称为“耗竭”。
“能够以不同的激活药物剂量远程激活CAR-T细胞到不同的程度，并在必要时迅速关闭，将增强这种疗法的安全性，”乔尔达诺·阿提亚内斯指出。“此外，远程控制CAR-T细胞的活性可能有助于避免T细胞耗竭，从而使患者在治疗中的反应更加持久。”
这一潜力得到了路德维希斯坦福大学的克里斯托弗·麦卡尔的研究支持，研究表明允许CAR-T细胞在主动阶段和靶向肿瘤之间休息，可以改变它们的基因表达，逆转耗竭，并显著改善它们的功能表现。
传统的CAR使用单链受体，将肿瘤抗原的结合直接与来自T细胞的基本蛋白的内部信号连接起来。这些CAR的抗原识别部分像天线一样从工程化T细胞延伸，通常来自抗体的抗原结合片段，能够精确靶向几乎任何肿瘤细胞上的标记。内部信号成分主要来自一种名为CD3-ζ的蛋白，后者在抗原相互作用时对于激活T细胞至关重要，另一个部分来自共刺激蛋白，如4-1BB或CD28，增强T细胞在激活后的功能和存活。
为了促进对CAR活性的控制，欧文、乔尔达诺·阿提亚内斯及其团队将抗原检测部分（抗体片段）和激活成分（CD3-ζ）分成两个不同的链，称为“受体链”和“信号链”。与洛桑联邦理工学院的布鲁诺·科雷亚合作，他们还引入了一个附加模块，能够使用一种名为维奈克拉克斯的癌药连接这两个链。
当维奈克拉克斯附着在这些外部模块上时，它充当连接器，将两个链结合在一起形成一个活性的CAR复合体。生成的CAR-T细胞反应的强度与所使用药物的剂量成正比。研究人员将这一CAR设计命名为“可诱导的开”（iON）CAR。
然而，为确保安全，CAR-T细胞如果对患者构成任何风险，能够迅速停用至关重要。因此，团队在CD3-ζ信号链中添加了一个可被另一个已批准的癌药来那仑唑（lenalidomide）触发的药物响应组件。当来那仑唑与该组件结合时，它向细胞发送信号以降解受体。研究人员证明他们的全能iON/OFF CAR（iONØ-CAR）T细胞可以被维奈克拉克斯激活，并可以在4-6小时内用来那仑唑迅速关闭。
展望未来，研究人员打算彻底评估他们的iON和iONØ-CAR在各种肿瘤模型中的表现。他们还将研究远程控制功能是否有助于防止CAR-T细胞的有害过度反应，以及间歇性休息期是否可以改善长期对肿瘤的管理。
梅丽塔·欧文是路德维希洛桑人类综合肿瘤免疫学发现引擎（Hi-TIDe）中的T细胞工程团队负责人。
欧文实验室的研究得到了路德维希癌症研究所、瑞士国家科学基金会、ISREC基金会、前列腺癌基金会以及蒙特莱拉和普雷穆达的特奥菲洛·罗西基金会的支持。
