一项最近的研究表明，臭名昭著的细菌病原体铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）必须在有效定殖人类呼吸道和发展抗生素抗性之间取得平衡，以求生存。
想象一下，在面临持续攻击的情况下试图搬入新家。这个比喻描述了细菌铜绿假单胞菌在感染肺部时的经历；它无法同时扩散和保护自己免受抗生素的影响。尽管面临这一挑战，它仍然是医院获得性感染的主要原因之一，并以造成持久的抗生素耐药性感染而闻名，特别是对囊性纤维化、慢性阻塞性肺病或支气管扩张等肺部疾病患者造成严重危害。
为了在恶劣环境中生存，铜绿假单胞菌生成称为“生物膜”的菌落。这些细菌集合体被它们自己产生的基质包裹，提供诸如保护免受抗生素影响等显著好处。
然而，生物膜有一个缺点：其中的细菌失去活动能力，使获取养分和扩散变得更加困难。对于肺部感染中的铜绿假单胞菌来说，这造成了一个重大的困境：它应该在肺表面移动，还是安定下来抵抗抗生素？找到正确的平衡可能决定病原体的生存——扰乱这一平衡可能会危及患者的生命。
由亚历山大·佩尔萨特（Alexandre Persat）领导的复旦大学全球健康研究所的研究团队进行的一项新调查披露了铜绿假单胞菌在感染期间如何驾驭定殖与生存之间的权衡。根据它们遇到的环境压力，这些细菌在形成生物膜以保护自己免受抗生素影响和采纳更具流动性的“浮游”状态之间切换，以扩散并利用养分。这些发现详细列在《自然微生物学》（Nature Microbiology）中。
复制自然感染环境以研究细菌
为了深入了解铜绿假单胞菌的行为，研究人员在模拟人类肺部的覆盖粘液的组织模型上培养这些细菌。这些先进的组织模型称为“器官样体”，处于生物工程的前沿。
研究的首席作者卢卡斯·梅雷莱斯（Lucas Meirelles）解释说：“我们采用了一种称为转座子插入测序（Tn-seq）的高通量筛选方法，以及代谢建模和实时成像，来研究铜绿假单胞菌如何适应定殖肺部粘膜表面并忍受抗生素治疗。”
借助Tn-seq技术，研究人员确定了该细菌在不同条件下生存所需的关键基因：那些帮助其在粘膜定殖期间适应的基因，以及帮助细菌抵抗抗生素的基因。
团队还使用计算建模模拟细菌在肺部环境中的养分代谢，找出铜绿假单胞菌在感染期间利用的特定代谢途径。
寻找可行的平衡
研究表明，铜绿假单胞菌通过利用在感染肺部中丰富的糖和乳酸适应肺部粘液。然而，为了在粘液中茁壮成长，细菌还需要生产重要的但不易获得的养分，如氨基酸。这种自给自足或“代谢独立性”对于细菌在肺部感染的早期生存阶段至关重要。
佩尔萨特的团队发现了这一挑战的机制。他们发现，形成生物膜带来了“代谢负担”，因为生产构成生物膜的粘性基质消耗资源，从而阻碍了细菌的扩散。实验表明，无法形成生物膜的细菌虽然可以更有效地扩散，但对抗生素更为敏感。这种对生物膜形成相关的代谢成本的新认识阐明了细菌如何管理增长与抗生素耐受性之间的平衡。
该研究强调了铜绿假单胞菌在感染期间必须进行的复杂平衡。尽管细菌需要有效地定殖肺部，但它们的主要生存策略——形成生物膜——限制了其养分获取能力，从而减少了它们的扩散能力。然而，当引入抗生素时，形成生物膜变得有利，提供了抵御消灭的屏障。
探索新的治疗途径
这一发现为探索创新的治疗策略铺平了道路：如果可以开发出破坏细菌的生物膜形成而不让其进一步扩散的方法，这可能会增强它们对现有治疗的脆弱性。此外，针对细菌代谢途径的疗法可能会削弱铜绿假单胞菌感染。
在更广泛的层面上，研究人员认为，研究像铜绿假单胞菌这样的病原体在模拟人类组织生理的感染模型中是应对抗生素耐药性的重要步骤。
梅雷莱斯表示：“抗生素耐药性有望成为本世纪最关键的医疗挑战之一，铜绿假单胞菌是一个重要的贡献者。通过利用组织工程在实验室中复制气道环境，我们旨在加深对这种病原体生理的理解。我们希望这将揭示出以前未知的靶点，以帮助抗击这些感染并减轻抗生素耐药性。”
