研究人员发现卵巢癌肿瘤操控其环境以抵抗免疫疗法的方法，并确定了一个可能克服该抵抗的药物靶点。该研究利用了尖端的空间基因组学技术和临床前动物模型，同时利用卵巢癌患者的肿瘤样本进一步验证了研究结果。研究发现，卵巢癌细胞产生一种称为白细胞介素-4 (IL-4) 的分子，这通常与哮喘和皮肤病湿疹（又称特应性皮炎）相关。研究进一步发现，癌细胞利用IL-4创造了一种保护性环境，使杀伤性免疫细胞无法侵入，从而使肿瘤对免疫疗法产生抵抗。一种名为dupilumab的药物可以阻断IL-4的活性，已获得食品和药物管理局（FDA）批准，并已被用于治疗哮喘和湿疹。这项新研究表明，dupilumab或类似药物可以被重新用于增强卵巢癌的免疫疗法。
研究团队由阿莱西娅·巴卡里尼（Alessia Baccarini）博士和布莱恩·D·布朗（Brian D. Brown）博士领导，他们都是西奈山伊坎医学院的成员，发现了卵巢癌肿瘤操控其环境以抵抗免疫疗法的方法，并确定了一个可能克服该抵抗的药物靶点。
该研究发表在10月30日的《细胞》杂志在线版，使用了一种尖端的空间基因组学技术和临床前动物模型，同时利用卵巢癌患者的肿瘤样本进一步验证了研究结果。
研究人员发现，卵巢癌细胞产生一种称为白细胞介素-4（IL-4）的分子，这通常与哮喘和皮肤病湿疹（又称特应性皮炎）相关。研究进一步发现，癌细胞利用IL-4创造了一种保护性环境，使杀伤性免疫细胞无法侵入，从而使肿瘤对免疫疗法产生抵抗。一种名为dupilumab的药物可以阻断IL-4的活性，已获得食品和药物管理局（FDA）批准，并已被用于治疗哮喘和湿疹。这项新研究表明，dupilumab或类似药物可以被重新用于增强卵巢癌的免疫疗法。
卵巢癌是最致命的癌症之一；50%的患者在被诊断后五年内死亡。虽然针对PD-1分子的免疫疗法药物（如pembrolizumab）已在治疗黑色素瘤和肺癌中显示出疗效，但在卵巢癌中并没有显著提高生存率。这部分是因为卵巢肿瘤的突变较少，这使得免疫系统更难识别。此外，研究表明，这些肿瘤可能通过创造障碍阻止免疫细胞侵入其范围，从而抵抗免疫疗法。研究者提出的关键问题是：肿瘤是如何建立这些保护性环境的？
为了回应这一问题，研究团队使用了一种被称为Perturb-map的新颖基因组技术。Perturb-map通过结合尖端的空间成像增强了传统的基因编辑CRISPR筛选——在这种方法中，数百个基因同时被“扰动”。这使得阐明每个基因在控制肿瘤环境中的作用成为可能。实验结果显示，从卵巢癌细胞中去除IL-4基因使肿瘤对抗PD-1疗法变得易感。
“令人惊讶的是，即使混合在含有IL-4生产癌细胞的肿瘤中，缺乏IL-4的癌细胞也被免疫系统消灭，这种现象被称为肿瘤内异质性，这也有助于癌症中的药物抵抗性。”布朗博士说，他是西奈山遗传工程教授和该研究的资深作者。
研究人员随后在患有攻击性转移性卵巢癌的小鼠身上测试了抗PD-1药物与IL-4受体拦截药物的组合，发现这种组合治疗显著延长了它们的生存期。
额外的临床前研究表明，卵巢癌利用IL-4对巨噬细胞（一种免疫细胞）进行编程，使其成为癌细胞的保护者。IL-4编程的巨噬细胞阻止T细胞杀死癌细胞。然而，当IL-4被阻断时，癌细胞周围的地方环境发生改变，使得恶性细胞容易被免疫系统消灭。
为了进一步验证其发现，该团队检查了来自人类卵巢肿瘤切除的样本，发现患者的癌细胞也产生IL-4。此外，对患者肿瘤的单细胞RNA测序数据的分析显示，巨噬细胞显示出强烈的IL-4特征，表明IL-4在人体卵巢癌中也发挥着类似的作用，并可能是患者没有从免疫疗法中受益的原因之一。
“卵巢癌几乎被认为对现有的免疫疗法无反应，因此仅仅通过阻断一种分子IL-4，改变肿瘤的微环境，能够使这些难以治疗的肿瘤更易治疗，这对我们来说真是令人震惊。”布朗博士补充道。“这进一步证明，靶向肿瘤周围环境，而不仅仅是癌细胞，可能是有益的。”
尽管这些发现令人鼓舞，研究人员强调，临床试验是确定靶向IL-4是否能改善患者结果的关键。考虑到dupilumab已被FDA批准用于治疗哮喘和湿疹，因此与免疫疗法结合进行快速临床测试的潜力在于可以增强卵巢癌患者的生存率。托马斯·马龙（Thomas Marron）博士，西奈山早期阶段试验单位的主任，以及布朗博士和巴卡里尼博士的同事，已经在进行一项临床研究以测试dupilumab能否改善肺癌患者的抗PD-1免疫疗法，已有多名患者显示出有利反应。
“卵巢癌是一种非常难以早期发现的疾病，且一旦被诊断，通常为时已晚。我对此次发现可能对患者生活产生影响感到兴奋。IL-4通路已经被用于治疗湿疹等疾病，我希望如果我们在卵巢癌中针对它，我们能够帮助面临这一可怕疾病的女性。”巴卡里尼博士说道。
这项工作得到了NIH资助，包括R01AT011326、R01CA254104、R01CA257195、U2C-CA233262、U01CA284207、U01CA282114，以及癌症研究所、费尔德曼基金会、阿普尔鲍姆基金会和路德维希癌症研究的资助。
