细胞分裂是细胞生命周期中的一个关键时刻：当出现问题时，细胞通常会触发生长停滞或自我毁灭。研究人员现在发现了一种之前未知的过程，该过程以两种不同的方式启动癌细胞死亡。这一新发现的机制可能有助于对抗血癌，因为许多现代疗法针对肿瘤细胞的细胞分裂最后一步。
细胞分裂是细胞生命周期中的一个关键时刻：当出现问题时，细胞通常会触发生长停滞或自我毁灭。来自奥地利和意大利的研究人员现在发现了一种之前未知的过程，该过程以两种不同的方式启动癌细胞死亡。这一新发现的机制可能有助于对抗血癌，因为许多现代疗法针对肿瘤细胞的细胞分裂最后一步。该研究发表在《科学进展》上。
在看不见且持续进行的过程中，每秒数千次：为了维持像人类这样复杂的生物体生存，必须不断产生大量新的细胞。仔细观察，每次细胞分裂都是一场奇迹。在短短几个小时内，不仅必须复制整个基因组——数十亿个“字母”，而且大多数其他细胞结构也必须翻倍，以便最终能够产生两个完整的子细胞。
就在分裂之前，两个复杂的蛋白质结构，称为中心体，形成，形成母细胞中的两个相对极。这些中心体生长出长的蛋白质丝，即纺锤体，向复制的遗传物质伸展，抓住它，并将每个染色体的一份拽向相对的中心体，均匀分配遗传物质到即将出现的子细胞。
然而，如果这个过程失败，结果可能是灾难性的。由于细胞锁在一起，像连体婴儿一样，它们会拥有双倍的染色体和中心体，使其不适合生存并容易恶变。例如，许多癌细胞表现出异常的染色体数量和额外的中心体。通常，在这样的缺陷细胞能够存活和生长之前，它们会停止其细胞周期，或者通过一种未知机制触发自己的毁灭。
针对细胞的动力源
由安德烈亚斯·维伦格（维也纳CeMM附属首席研究员，因斯布鲁克医科大学教授）和卢卡·法瓦（意大利特伦托大学副教授）领导的研究人员现在已经澄清了这种已编程的细胞死亡——称为凋亡——如何在细胞分裂故障时被触发。在他们发表在《科学进展》上的研究中，他们发现细胞中多个中心体的存在，这是分裂中断的标志，激活了一个大型蛋白质复合物，称为PIDDosome。
PIDDosome反过来又激活了酶caspase-2，从而触发两条致命途径。首先，它激活蛋白质BID，直接破坏线粒体——细胞的动力源——导致细胞死亡。与此同时，caspase-2激活了著名的肿瘤抑制因子p53，启动额外的信号通路，这些通路也会导致细胞死亡。这一“双重打击”确保了具有多个中心体的细胞被消灭，即使在缺乏或抑制BID或p53的条件下也是如此。
研究人员的发现不仅为这些基本分子机制提供了新视角，还建议了在血癌治疗中的潜在应用。肿瘤细胞因其快速和没有控制的分裂而臭名昭著，许多癌症疗法旨在破坏这一过程。通常，这会导致癌细胞中多个中心体的形成和积累，而PIDDosome的致命效果可以被利用以提高此类治疗的有效性。
“通过分析癌细胞中的BID和caspase-2活性，我们可能能够识别出最有可能对干扰细胞分裂的药物作出反应的患者，”安德烈亚斯·维伦格解释道，强调了他们研究的潜在临床应用。“将实验室研究转化为临床实践是一个漫长而复杂的过程。然而，更深入地了解已批准药物的机制对于使疗法更加有效和减少侵入性至关重要，”卢卡·法瓦补充道，他认为这项研究可以帮助规划现有药物的新组合使用。
研究“Caspase-2 kills cells with extra centrosomes”于2024年10月30日发表在《科学进展》上。
资助
该研究得到了奥地利科学基金（FWF）、欧盟（根据ERC和NextGenerationEU）、意大利癌症研究协会（AIRC）和Telethon基金会的支持。
