患者被诊断为亨廷顿病携带一种基因突变，该突变导致蛋白质错误折叠，进而在大脑中聚集。这些蛋白质团块会干扰细胞过程，最终导致细胞死亡。研究人员开发出了一种新治疗方法，利用肽刷聚合物，作为防止蛋白质聚集的屏障。在小鼠进行的研究中，这种治疗方法显示可以恢复神经元并缓解症状。
来自西北大学和凯斯西储大学的研究人员创造了首个基于聚合物的亨廷顿病治疗方案，这是一种毁灭性且无法治愈的疾病，导致大脑神经元的退化。
亨廷顿病患者具有一种基因突变，该突变引发大脑中蛋白质的错误折叠，导致聚集。这些聚集物会干扰正常的细胞功能，导致细胞死亡。随着疾病的进展，患者在说话、走路、吞咽和集中注意力等基本功能上越来越困难。大多数受影响者通常在最初症状出现后十年或二十年内死于该疾病。
这项创新治疗的核心是肽刷聚合物，这种聚合物作为防护屏障来防止蛋白质结合。在对小鼠的实验中，这种疗法成功地恢复了神经元并逆转了一些症状。接受治疗的小鼠未表现出重大副作用，确认了该疗法的无毒性和良好耐受性。
虽然该疗法需要进一步测试，研究人员希望未来能够以每周一次的注射方式投放，以推迟疾病的发作或缓解具有该突变的个体的症状。
这些发现将于周五（11月1日）在《科学进展》期刊上发表。
“亨廷顿是一种可怕而无情的疾病，”西北大学的内森·吉安内斯基说，他领导了聚合物治疗的开发。“任何具有这种基因突变的人都会不可避免地发展为亨廷顿病。没有替代方案，没有停止或逆转疾病的方法，也没有治愈。这些患者迫切需要帮助。我们设计了一种新策略来应对这种疾病。错误折叠的蛋白质相互作用并聚在一起。我们创造了一种聚合物来对抗这些相互作用。”
吉安内斯基担任西北大学温伯格艺术与科学学院的雅各布和罗莎琳·科恩化学教授，并在麦考密克工程学院的材料科学与工程和生物医学工程以及费恩伯格医学院的药理学担任相关职位。他还为国际纳米技术研究所的成员。他与齐欣共同领导这项研究，齐欣是凯斯西储大学脑科学的珍妮特·M·和约瑟夫·S·西尔伯教授及线粒体研究与治疗中心的共同主任。
有希望的肽
这项研究建立在齐的实验室之前的研究基础上，2016年发现了一种被称为含法洛辛蛋白（VCP）的蛋白质，作为一种异常与亨廷顿变异蛋白结合的因素，导致蛋白质聚集。这些聚集体可以在细胞的线粒体中积累，线粒体是细胞功能所必需的能量产生细胞器。当线粒体发生故障时，细胞会变得功能失常并可能自我毁灭。
在那项调查中，齐的团队还发现了一种天然肽，它能干扰VCP与变异亨廷顿蛋白之间的相互作用。在用这种肽处理的细胞中，VCP和变异蛋白都与肽结合，而不是彼此结合。
“齐的团队识别出一种源于变异蛋白本身的肽，调节蛋白质相互作用，”吉安内斯基解释道。“这种肽减少了线粒体死亡，展示了它的潜力。”
像魔术贴一样分离蛋白质
然而，单独的肽存在一些缺点。由于容易被酶降解，肽在体内的持续时间较短，并且难以有效穿透细胞。为了对抗亨廷顿病，肽需要以足够的量跨越血脑屏障，以防止广泛的蛋白质聚集。
“肽的微小尺寸限制了其在影响蛋白质界面方面的有效性，”吉安内斯基指出。“蛋白质像魔术贴一样连接在一起。想象一种蛋白质拥有钩子，而另一种则有圈；仅仅用肽想要分开它们就像逐个钩环分开魔术贴一样。在你解开部分时，另一部分就会重新粘上。我们需要更大的东西来破坏整个界面。”
为了应对这些挑战，吉安内斯基及其团队设计了一种生物相容性聚合物，具有多个活性肽的复制。这种新组合具有聚合物骨架和肽分支。该设计不仅保护肽不被降解，还促进肽穿越血脑屏障并进入细胞。
实验结果
在实验室测试中，吉安内斯基及其团队向亨廷顿病小鼠模型注射了这种类蛋白聚合物。这些聚合物在体内的持续时间比标准肽长2000倍。生化和神经病理评估显示，该治疗抑制了线粒体碎片化，保护了脑细胞的健康。显著的是，接受治疗的亨廷顿病小鼠显示出寿命延长，并表现出更类似于健康小鼠的行为。
“在一次实验中，小鼠在一个开放的场地设置中进行评估，”吉安内斯基报告称。“正常小鼠自由移动，而患有亨廷顿病的小鼠往往留在边缘。治疗后，受影响的小鼠开始更自由地探索该区域，表现得更像健康动物，这相当显著。”
展望未来，吉安内斯基计划进一步改进该聚合物，并探索其在治疗其他神经退行性疾病中的应用。
“我有一个童年朋友在18岁时通过基因检测被诊断为亨廷顿病，”吉安内斯基分享道。“他目前居住在一个需要持续护理的辅助生活设施中。我在个人和科学上都深受激励，进一步追求这条道路。”
