革命性的基因发现为30名遭遇长期医学谜团的患者提供了答案

“我们的发现始于一名在诊所就诊的患者，他呈现出独特的症状组合，”该研究的第一作者兼通讯作者丹尼尔·卡拉梅博士解释说。他在贝勒大学担任儿科神经病学和发育神经科学的讲师。“这名患者表现出严重的发育障碍、癫痫以及对疼痛的完全无感觉，这非常不寻常。尽管经过遗传学家和神经学家的广泛评估，诊断依然逃避。”

他将该患者纳入贝勒医学院GREGoR（基因组研究以阐明稀有疾病的遗传学）研究计划。“在重新审视这名患者的遗传和临床数据后，我们发现了FLVCR1基因中的一个突变，这引领我们走向一个复杂的医学谜团，”卡拉梅说道。

一个基因，多种问题

为了研究FLVCR1的稀有突变如何解释该患者的状况，卡拉梅和他的团队深入探讨了关于这个特定基因的现有科学文献。证据表明，FLVCR1蛋白对于产生红细胞和在细胞内运输胆碱和乙醇胺至关重要。这些物质对细胞健康至关重要，因为它们是磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺的构建块，后者对维持细胞膜结构、促进细胞分裂和支持必要的细胞功能是必不可少的。

其他研究探讨了人类FLVCR1基因在动物模型中的等效物。研究表明，当该基因在小鼠中失活时，会导致胚胎阶段的死亡。“这些胚胎在头部和四肢显示出各种骨骼畸形，以及红细胞产生的问题，症状类似于人类的钻石-布莱克凡贫血（DBA），”卡拉梅指出。“然而，这与我们患者的状况有显著差异。”

DBA患者也面临骨骼畸形。有趣的是，尽管来自小鼠模型的证据表明FLVCR1与DBA有关，但最初并未将其视为DBA患者的一个影响因素，因为其他基因被与该疾病联系在一起。

此外，进一步的调查发现，FLVCR1基因在经历儿童或成人发病的共济失调患者中存在稀有缺陷变异，这种疾病的特征是运动控制差和缺乏协调，加上感觉问题和视网膜色素变性，导致视力逐渐丧失。然而，这些症状与卡拉梅在其患者中观察到的并不一致。

“我们觉得这非常有趣。一方面，我们有一名携带稀有FLVCR1突变的患者，表现出严重的发育问题、癫痫和对疼痛的完全无感觉；而另一方面，携带不同FLVCR1突变的患者则显示出不同的问题，”卡拉梅表示。“有没有可能不同的FLVCR1突变导致所有患者观察到的症状谱？”

解密FLVCR1之谜为患者带来明确

研究人员采取了创新的方法来解开这一谜团，采用了两种策略。第一种策略是通过从大型专业数据集中寻找没有诊断的神经发育障碍患者和FLVCR1基因变异个体来扩展患者池。他们通过贝勒-霍普金斯孟德尔基因组中心/贝勒GREGoR、贝勒基因临床诊断实验室、基因匹配器及其他相关研究和诊断实验室的数据库追踪这些个体。

“我们能够识别出来自23个无关家庭的30名患者，均具有稀有FLVCR1变异，”卡拉梅分享道。

研究小组发现了22种不同的基因变异，其中20种为首次报道。这些患者的特征从严重的发育障碍、重大延迟、小头畸形、脑畸形、癫痫和早逝等差异显著。严重受影响的患者有共同特征，包括贫血和骨骼畸形，与缺乏Flvcr1基因的小鼠及从未与FLVCR1关联的DBA相符。

第二种战略方法是与新加坡国立大学尹龙林医学院的朗·南·阮博士及其团队合作，分析FLVCR1变异在实验室实验中的功能影响。目标是了解不同患者变异如何影响实验室环境中细胞内胆碱和乙醇胺的运输。结果表明，这些FLVCR1变异显著减少胆碱和乙醇胺的运输，减少幅度可达正常FLVCR1蛋白的一半。“我们怀疑疾病的严重程度与患者所携带的特定FLVCR1变异的残余运输活性直接相关，”卡拉梅解释说。

其他研究指出，胆碱对正常的脑发育至关重要，缺乏胆碱也可能导致贫血、肝脏问题、生长障碍和免疫缺陷。“缺乏适当的胆碱摄取会破坏脑发育，我们确定患者中的变异确实减少了胆碱运输，”他补充道。

总体而言，研究结果揭示了FLVCR1变异负责的广泛发育问题，从严重的多脏器发育障碍（类似于DBA）到成人发病的神经退行性疾病。这些患者发现的变异在实验室检测中减少了胆碱和乙醇胺的运输，表明将这些分子运输到中枢和外周神经系统对于防止神经退行性变以及健康的大脑发育至关重要。

“我们的结果还强调了进一步探索胆碱或乙醇胺补充品在治疗与FLVCR1相关疾病中的潜在益处的必要性，”卡拉梅指出。“这30名患者花费多年时间没有得到诊断；最终为他们的状况提供明确指导是一件令人满意的事情。”

这项研究强调了对稀有疾病进行全面诊断方法的必要性。“这里提到的所有30名严重受影响个体曾接受过广泛的临床或研究外显子或基因组测序，揭示了FLVCR1变异。然而，这些变异经常被视为无关紧要或不确定，因为患者间的症状不匹配，”卡拉梅指出。“这种误解突显了将模型生物研究的发现融入个性化基因组分析在稀有疾病中的重要性，以及预期与每一个疾病基因相关的严重和轻微特征的需要，以提高诊断基因测试的结果。”