阻止一种负责导入乳酸的蛋白质，这种乳酸是癌细胞代谢的副产品，能够重振疲惫的T细胞，并改善小鼠模型中的肿瘤管理，这一点在最近的一项研究中得到了揭示。这项研究强调，限制T细胞暴露于抑制性代谢物中可能是一种新颖的癌症免疫疗法策略。
随着癌症的生长，细胞将各种代谢副产品如乳酸释放到周围环境中。根据匹兹堡大学和UPMC希尔曼癌症中心的新发现，这些乳酸被疲惫的T细胞吸收——这些细胞在对抗癌症的有效性上已经丧失效能——这进一步消耗了它们的能量。
研究人员发现，当他们停止负责乳酸进口的蛋白质时，疲惫的T细胞经历了恢复，从而在小鼠模型中实现了更好的肿瘤控制。该研究的结果已发表在Nature Immunology上。
高级作者、匹兹堡大学免疫学教授及UPMC希尔曼肿瘤微环境中心主任Greg Delgoffe博士表示：“防止接触抑制性代谢物为我们如何恢复免疫系统提供了新的视角。虽然我们通常将疲惫T细胞视为无效，但这项研究表明，通过阻止肿瘤环境的有害影响，我们实际上可以增强它们的功能。”
当T细胞随着时间的推移暴露于肿瘤中时，因共抑制受体的激活而逐渐变得不那么有效，共抑制受体起到刹车的作用。前体疲惫T细胞仍然拥有一定的抗癌能力，但可能进一步恶化为终末疲惫状态。大多数当前的免疫疗法，包括抗PD1和抗CTLA4等检查点抑制剂，旨在禁用这些刹车系统。
Delgoffe指出：“检查点抑制剂在我们的免疫疗法工具包中至关重要，对某些患者和癌症已显示出显著成功。然而，也出现了许多失望，并且它们并未如预期般改变所有癌症类型的结果。仅仅通过放松刹车，能做到的事情是有限的。”
Delgoffe和第一作者、Delgoffe实验室的博士后研究员Ronal Peralta探索了一组称为溶质载体的蛋白质，这些蛋白质有助于将营养物质转运到细胞内，寻找恢复疲惫T细胞的新方法。
Peralta表示：“疲惫T细胞因其失去的能力而被广泛研究，但我们希望发现它们仍然能做什么。它们获取了哪些营养物质？这些是指导我们研究的问题。”
他发现，一种负责导入乳酸的溶质载体MCT11在终末疲惫T细胞中的水平显著升高，与其前体相比，这表明乳酸在它们功能下降中的作用。
通过在小鼠中敲除MCT11的基因或用单克隆抗体抑制该蛋白，T细胞吸收的乳酸减少，显示出增强的功能性和在黑色素瘤、结直肠癌和头颈癌小鼠模型中的肿瘤控制。
打个比方，如果共抑制受体代表了车辆上的刹车，乳酸则充当了劣质燃料，妨碍其性能。通过阻止接触这种劣质燃料，汽车可以使用更好的燃料，从而提高性能——这与阻止MCT11的作用相似，防止T细胞接触破坏其功能的乳酸。
Delgoffe澄清道：“消除MCT11不会改变T细胞上共抑制受体的表达。它们在技术上仍然是疲惫的，但由于我们阻止了它们摄取有害代谢物乳酸，它们的功能类似于活跃的T细胞。”
仅使用MCT11抗体就证明在小鼠中增强肿瘤清除效果，但与抗PD1治疗结合时效果更佳。
通过他们的衍生公司，Delgoffe和Peralta目前专注于优化MCT抗体用于人类T细胞，希望能在未来临床试验中进行测试。
Peralta相信，MCT11是一个有前景的治疗靶点，因为它主要存在于疲惫的T细胞中，这些细胞主要集中在肿瘤中。这种特异性意味着针对MCT11的药物可能比传统免疫疗法（如抗PD-1）产生更少的副作用，因为后者影响全身的T细胞。
Peralta表示：“这项研究令人振奋，因为它表明改变T细胞与周围代谢物的相互作用可以导致更好的癌症治疗结果。这鼓励我们进一步探索其他可能的免疫细胞靶点，用于治疗癌症和其他各种疾病。”
本研究的其他贡献者包括与Pitt和UPMC相关的Bingxian Xie博士、Konstantinos Lontos医学博士、Hector Nieves-Rosado博士、Kellie Spahr、Supriya Joshi博士、Rhodes B. Ford、Kevin Quann医学博士、Andrew Frisch、Victoria Dean、Mary Philbin、Anthony R. Cillo博士、Sebastian Gingras博士、Amanda C. Poholek博士、Lawrence P. Kane博士，以及Dayana B. Rivadeneira博士。
本研究得到了美国国立卫生研究院（DP2AI136598，P50CA121973，P50CA097190）、美国过敏与传染病研究所（R01AI171483，R01AI166598）、希尔曼创新癌症研究奖学金、Stand Up to Cancer (SU2C-AACR-IRG-04-16)、癌症基因疗法联盟、马克癌症研究基金会新兴领袖奖、癌症研究所Lloyd J. Old STAR奖，和Sy Holzer植入性免疫治疗基金的支持。
