研究人员发现，代谢酶通常被认为在能量生产和核苷酸合成中起作用，但它们也在细胞核内发挥出意想不到的角色，管理像细胞分裂和DNA修复等基本过程。这一发现不仅挑战了长期以来的细胞生物学信念，还提出了新的癌症治疗策略，特别是针对像三阴性乳腺癌（TNBC）这样侵袭性强的癌症。
位于基因组调控中心（CRG）的研究人员发现，代谢酶以其在能量生产和核苷酸合成中的作用而闻名，但出乎意料的是，它们在细胞核内承担着额外的职责，管理像细胞分裂和DNA修复等基本活动。
这一发现的细节发表在两篇新的研究论文中，刊登于Nature Communications，不仅质疑了细胞生物学中的传统观点，还有望为癌症，尤其是对抗复杂癌症如三阴性乳腺癌（TNBC），提供潜在的新疗法。
多年来，生物学教科书清晰地将细胞活动进行分类。线粒体被标记为细胞的能量生产者，细胞质被视为繁忙的蛋白质制作场所，而细胞核则被认为仅是遗传物质的储存器。然而，CRG的Sara Sdelci博士及其同事发现，这些细胞区域的独特角色并没有先前认为的那样明确。
“代谢酶以我们没有预料到的方式发挥作用，就像发现你邻里的面包师在另一个城镇开了一家酿酒厂。虽然它们共享一些技能，但正在处理非常不同的任务，”两项研究的主要作者Sdelci博士说。
“有趣的是，它们在细胞核中的角色与其主要的代谢职责一样重要。这增加了一层我们之前未认识到的复杂性，”她指出。
在一项研究中，研究人员Natalia Pardo Lorente博士探讨了酶MTHFD2，通常存在于线粒体中，帮助创造生命的基本构件并促进细胞生长。她的研究表明，MTHFD2也在细胞核内发挥作用，在促进细胞正确分裂方面起着至关重要的作用。
这项研究是首个表明细胞核依赖于代谢途径以维持人类基因组稳定性和完整性的研究。“我们的结果从根本上改变了我们对细胞组织的看法，”Pardo Lorente博士解释道。“细胞核不仅仅是一个被动的DNA存储区；它拥有自己的代谢需求和功能。”
在第二项研究中，研究人员Marta García-Cao博士和Lorena Espinar博士考察了三阴性乳腺癌，这种类型被认为是最具侵袭性的乳腺癌形式。此类型约占每八例乳腺癌诊断中的一例，每年在全球导致大约20万例新病例。
通常，显著的DNA损伤会导致细胞死亡。然而，TNBC能够在没有负面后果的情况下积累DNA损伤，使其对标准治疗产生抵抗。这项研究揭示了原因：酶IMPDH2会移到TNBC细胞的核中以支持DNA修复过程。“IMPDH2就像细胞核中的机械师，管理着本应导致细胞死亡的DNA损伤反应，”García-Cao博士解释道。
通过实验性地调整IMPDH2的水平，研究团队能够改变局势。增强细胞核中的IMPDH2会使癌细胞的修复机制过载，导致细胞自我毁灭。“这就像通过向船内注入更多水来让船下沉——它最终会更快下沉，”Espinar博士说。这种方法迫使TNBC细胞在它们通常能够承受的DNA损伤下崩溃。
这项研究还可能为新的癌症监测技术铺平道路。他们对IMPDH2的研究考察了其与PARP1的相互作用，PARP1是一种当前被多种癌症疗法瞄准的蛋白质。“IMPDH2可能是预测哪些肿瘤会对PARP1抑制剂作出反应的有用生物标志物，”García-Cao博士解释道。
这两项研究为利用癌症代谢弱点的治疗方法提供了新思路。“代谢酶代表了一类新颖的治疗靶点供研究。这可以允许对癌细胞采取双重攻击：破坏其能量供应，同时阻碍其DNA修复和分裂过程。将这种策略与现有治疗相结合可能减少癌症的适应性并帮助克服常见的抗药机制，”Sdelci博士进一步阐述道。
虽然酶在细胞中担任多个角色的想法并不完全是新的，但这些研究突出了这些“第二职业”的重要性和程度，而这些角色刚刚开始得到认可。“这代表了一种重大的理解转变，我们可能会在未来发现更多的多功能代谢酶，”Pardo Lorente博士总结道。“细胞功能的互联性比我们认为的更复杂，这为科学和医学带来了激动人心的前景。”
