最新的人类胸腺发育的详细地图揭示了如何在生命早期形成和维持免疫反应，这对解决免疫缺陷、自身免疫和癌症至关重要。
通过创建人类胸腺发育的首个空间图谱——一个为免疫细胞准备抵抗感染和癌症的关键器官——研究人员发现，终身免疫的基础早于之前的认知开始形成。
来自威康桑格研究所的团队，联合比利时根特大学和美国国立卫生研究院过敏与传染病国家研究所，发现了免疫细胞发育的显著差异。这些知识可能为科学家在体外工程化免疫细胞铺平道路，帮助对抗癌症、应对与年龄相关的免疫下降或降低移植排斥的风险。
该研究今天（11月20日）发表在《自然》期刊上，是全球人类细胞图谱（HCA）倡议的一部分，旨在编制人类身体中每种细胞类型的目录1。通过研究出生前后胸腺样本的演变，未来研究人员可能获得构建人工胸腺的帮助，而这也是为老年人或免疫系统减弱者工程疗法免疫细胞的初步步骤。
这项研究是超过40篇HCA出版物之一，发表在自然出版组合期刊上，标志着我们对人类生物学理解的重大进展。
免疫系统通过多种T细胞（白血细胞的一种）保护身体免受感染和癌症的侵害。为了使T细胞正常运作，它们必须接受训练，以识别威胁，同时避免对身体健康细胞的伤害。胸腺是一个位于胸骨后方的小器官，是完成这一重要T细胞训练的地方。
如果胸腺功能不良，可能导致免疫防御能力减弱或自身免疫疾病的发生，身体错误地攻击自身健康组织，导致如1型糖尿病或类风湿关节炎等疾病。
尽管胸腺在免疫形成中的关键作用，我们对其早期发育的了解仍然有限，因为胸腺在婴儿期主要活跃，且随着年龄的增长逐渐减弱2。研究其早期发育对理解为何免疫反应随年龄下降至关重要，这使得老年人更容易感染，对疫苗反应较差3。
在这项近期研究中，威康桑格研究所的研究人员及其同事利用单细胞测序和复杂的空间映射方法，分析了从受孕11周到3岁之间的胸腺和T细胞发育样本4 。
他们发现胸腺的基本结构和功能在受孕12周时就已确立，表明怀孕早期的因素可能会显著影响终身免疫能力，超过之前的认识。
团队发现不同T细胞类型的发育存在关键差异5——其中一些帮助协调免疫反应，指导其他免疫细胞，而另一些直接攻击感染或癌变的细胞。这一新发现可能为开发增强癌症治疗免疫或抑制自身免疫疾病和移植程序的T细胞工程治疗提供指导。
此外，研究人员还发现了发育成胸腺内重要支持细胞的祖细胞位置，这些细胞模拟身体自身环境，确保T细胞不会对自体产生不良反应。这一发现可能有助于未来人工胸腺的创建，从而促进对老年人或免疫系统受损者的再生免疫疗法。
研究的一大成果是建立了一种创新的高分辨率空间映射技术，名为OrganAxis，允许对不同发育阶段的胸腺样本进行详细比较，达到了前所未有的分辨率。这种方法也可用于研究其他时间变化显著或个体差异较大的器官，如肝脏或肾脏。
研究的共同首席作者之一，曾在威康桑格研究所和EMBL-EBI工作的Dr. Nadav Yayon，现在在剑桥大学干细胞研究所的发言称：“胸腺对于建立终身免疫至关重要，然而之前几乎不可能比较其发育阶段，因为它们看起来截然不同。OrganAxis使我们能够整合不同的空间数据集，揭示那些在单独检查时可能被忽略的隐藏特征。通过使用关键结构作为参考点，就像登山者使用地标一样，我们现在能够观察结构的早期形成，跟踪T细胞训练的过程。”
研究的共同首席作者Dr. Veronika Kedlian，曾在威康桑格研究所，目前在剑桥大学干细胞研究所工作，评论道：“我们健康胸腺发育的图谱可能激发出增强免疫的新方法，特别是在老年人或胸腺疾病患者中。我们目前正在利用这一资源研究与年龄相关的免疫变化和如DiGeorge综合症等疾病，后者使婴儿出生时缺乏功能胸腺，面临更高的感染风险。”
研究的高级作者、Human Cell Atlas的共同创始人Dr. Sarah Teichmann，之前在威康桑格研究所，现就职于剑桥大学干细胞研究所，指出：“这个胸腺图谱是人类器官的第一个单细胞分辨率的综合模型，具有广泛的转录组数据。这是我们在Human Cell Atlas项目中理解人类生物学的重要组成部分，旨在一步步了解人类生物学。通过理解胸腺如何从最早阶段教育免疫细胞，我们获得了对免疫缺陷和自身免疫障碍的洞见。这个图谱为开发旨在增强或纠正免疫反应的疗法提供了重要视角。”
发展中的人类胸腺空间数据可以通过以下网络门户进行探索：https://cellxgene.cziscience.com/collections/fc19ae6c-d7c1-4dce-b703-62c5d52061b4
- 这项研究是国际人类细胞图谱（HCA）联盟的一部分，旨在创建全面的人类细胞参考图谱，以更好地理解人类健康，并帮助诊断、监测和治疗疾病。HCA是一个合作的国际努力，旨在编制人类细胞的全面参考图谱——生命的基本构件——作为理解人类健康和与疾病相关的行动的基础。HCA社区由来自100多个国家的3500多名成员组成，他们合作开发一个多样化且可访问的图谱，以造福人类。该倡议中的发现已在诊断到药物发现等医学应用中产生影响，可能会彻底革新生物学和医疗，并开启精准医学的时代。https://www.humancellatlas.org
- 胸腺因其的发育和功能而特别显著。出生时没有功能胸腺的儿童缺乏T细胞，极易感染，例如严重免疫缺陷症如SCID患者。相反，那些在手术中为了进入心脏而切除健康胸腺的人，其免疫系统仍然功能正常。这说明了胸腺在生命早期进行T细胞训练和建立终身免疫的重要作用。随着时间的推移，胸腺老化，它的T细胞发育区被脂肪替代，导致T细胞生产减少和免疫系统减弱。
- C. Kellogg（2020）“胸腺在COVID-19疾病严重程度中的角色：对抗体治疗和免疫接种的影响”人类疫苗与免疫治疗。DOI: 10.1080/21645515.2020.1818519
- 胸腺样本来自纽卡斯尔大学、美国国立卫生研究院和比利时根特大学。
- 在胸腺中，特定细胞协助训练发育中的T细胞，这对我们的免疫系统至关重要。胸腺中的某些细胞类似于身体自身的细胞，教导T细胞区分什么是“正常”的，什么不是；其他细胞则充当守门人，以验证T细胞是否成功完成训练并准备进行下一步。这一过程至关重要——如果这些细胞未能传递正确的信号，T细胞可能无法正确学习，导致免疫系统错误地攻击健康组织，从而引发自身免疫疾病。这些细胞在胸腺中充当“老师”，向发育中的T细胞呈现多种自我蛋白。此研究的一项重要发现是，注定要成为CD8细胞的T细胞（以消除感染或恶性细胞而著称）在前往下一个发育阶段之前，会在胸腺皮层中停留更长时间，相比之下，CD4细胞则负责调节免疫反应。
