快速缓解的解锁：低剂量氟烷如何改变重度抑郁症治疗

这一发现于九月发表在《分子精神病学》上，不仅有助于科学家理解抑郁症如何在大脑中开始，还将鼓励对氯胺酮及类似药物在各种大脑障碍中的使用进行进一步研究。

变革性的治疗

自20世纪60年代以来，氯胺酮一直被用作麻醉剂，但2000年的一项研究证明其在更低剂量下对治疗严重抑郁症和自杀念头的快速有效性。

“由于其快速和持久的效果，低剂量氯胺酮已被证明是一种救命药物，”该研究的首席研究员、布法罗大学雅各布医学院与生物医学科学系的生物化学教授Gabriela K. Popescu博士表示。

传统抗抑郁药物可能需要数月才能见效，这在等待期间增加了患者自杀行为的风险，而氯胺酮则能几乎立即缓解抑郁症状，其效果可维持数天，有时甚至可以在给药后一周内仍然有效。在2000年代初期的初步发现之后，各地的氯胺酮诊所相继开设，以提供抑郁症的静脉治疗。

然而，氯胺酮快速而强效的抗抑郁作用背后的确切分子机制仍不清楚。理解这些信息对于优化氯胺酮的使用和开发类似药物至关重要。

对NMDA受体的针对性影响

氯胺酮与被称为N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的神经递质受体类别相互作用。Popescu是这一领域的专家，了解这些受体如何生成对学习和记忆等认知功能至关重要的电信号；这些信号的干扰可能导致精神疾病。

“我们在这篇文章中展示了氯胺酮在非常低浓度下仅影响特定种类的NMDA受体，”Popescu解释道。

NMDA受体广泛分布于大脑，并且对维持意识必不可少。因此，Popescu指出，针对所有NMDA受体的药物可能会导致不良的精神副作用。“我们相信，我们研究中发现的选择性阐明了低剂量氯胺酮如何有效治疗严重抑郁症，并帮助防止受影响者自杀，”她补充道。

这一研究是在她的实验室一名成员、共同作者Sheila Gupta——当时是布法罗大学的本科生——观察到氯胺酮作用于持续活跃的NMDA受体时，其抑制效果比现有文献所建议的强得多之后开展的。Popescu表示：“我们对这一发现感到兴趣。”

当氯胺酮的抗抑郁特性首次被揭示时，研究人员试图通过将其应用于由NMDA受体产生的突触电流来理解其作用，但发现效果微乎其微。

基于这缺乏反应，许多专家开始探索可能介导氯胺酮抗抑郁作用的突触外受体。“Sheila发现氯胺酮在持续活跃的受体上具有明显更强的抑制作用，这促使我们探索超越假定的电流直接阻断的不同机制，”Popescu详细说明。

关于NMDA受体的稀有实验室专业知识

Popescu的实验室是全球少数几个能够分析NMDA受体如何激活的实验室之一，她的团队能够识别并量化在氯胺酮低剂量与高剂量麻醉剂相比时NMDA激活期间发生的变化。

“通过跟踪个别受体分子在较长时间内的活动，我们能够记录每个受体的完整行为范围，并准确指出受体与药物相互作用或经历突变时发生的变化，”Popescu进一步阐述。

“我们的研究结果表明，在低剂量时，氯胺酮主要影响持续活跃的受体的电流，而不是位于临时激活的突触处的受体，”她继续说道。“这导致兴奋性传导的即时增强，有助于减轻抑郁症状。此外，这一兴奋性增加促使新突触或更强突触的形成，使得即便在氯胺酮从身体中清除后，兴奋水平也能持续，从而解释了患者所经历的持久缓解。”

布法罗大学的研究阐明了低剂量氯胺酮的有效性。

“我们的研究表明，极低水平的氯胺酮，在纳米级别，足以占据NMDA受体的两个侧向槽，从而选择性地减缓突触外受体并缓解抑郁。增加剂量会导致氯胺酮溢出到受体的中央孔中，开始阻断突触电流并导致麻醉效应，”Popescu解释道。

来自文理学院物理系的共同作者模拟了NMDA受体的三维结构，并预测了氯胺酮在侧向部位结合的特定残基。“这些相互作用是坚固的，并且解释了受体对低剂量氯胺酮的强烈吸引，”她指出。

“这些模拟表明，在高浓度（用于麻醉）下，氯胺酮确实嵌入受体的中心离子导电孔中，阻止离子电流通过，”Popescu解释道。

相对而言，在较低浓度下，氯胺酮的作用有所不同，它结合到孔旁边的两个对称位点，从而导致受体的开启速度减慢，而不是完全停止电流。“确定受体上的精准结合位点为创造口服可服用的氯胺酮类药物提供了理想模板，从而具有可能降低成瘾性的特性，”Popescu表示。

下一步将筛选现有药物以适合NMDA受体的侧向槽，首先进行计算机模拟，然后进行实验室测试。

本研究的另一位首席作者为生物化学系的Jamie A. Abbott博士，以及物理系的Han Wen。其他贡献者包括Gupta、Wenjun Zheng、Beiying Liu和Gary J. Iacobucci。该研究得到了国家卫生研究院的资助。