工程师们设计了一种新方法来增强mRNA的递送，创建了理想的“配方”用于可离子化脂质——脂质纳米颗粒（LNPs）的关键组成部分，这些颗粒对于COVID-19疫苗和其他新疗法至关重要。这个方法类似于烹饪创作的过程，可能导致更安全、更有效的mRNA疫苗和疗法。
宾夕法尼亚大学的工程师们开发了一种新策略，通过为可离子化脂质创建最佳“配方”来提升mRNA递送，这些脂质是脂质纳米颗粒（LNPs）中的关键组件，是COVID-19疫苗和其他突破性疗法的基础。这一技术在《自然生物医学工程》杂志上讨论，反映了烹饪的迭代性质，并有潜力导致更安全、更有效的mRNA疫苗和治疗办法。
就像大厨通过尝试不同的风味和质地来完善一道菜一样，研究团队采用了迭代的方法，测试不同的变体，以找到最佳的可离子化脂质的配置。这些脂质的结构显著影响LNPs递送内容物的有效性，这对于促进以疫苗和基因编辑为目标的mRNA疗法至关重要。
脂质纳米颗粒开发中的创新步骤
纳米颗粒通过能够安全移动于体内、靶向特定细胞以及有效释放内容物，彻底改变了mRNA疫苗和疗法的递送。如果没有这种保护性递送方法，RNA是脆弱的，易在到达目的地前分解。
这些纳米颗粒的核心是可离子化脂质，这些独特的分子能够根据环境在带电和中性状态之间转变。这种转变对于纳米颗粒的旅程至关重要：在血流中，这些脂质保持中性以避免毒性，但在进入目标细胞时变为正电荷，促使mRNA内容物的释放。
在生物工程副教授Michael J. Mitchell的领导下，团队通过细化可离子化脂质的结构特性提升了这一递送方法。研究人员制定了一种系统性的“定向化学进化”方法，超越了传统方法中常常在速度和精度之间妥协的局限。经过五轮的改进，他们生产了许多高性能、可生物降解的脂质——其中一些甚至超过了现有行业基准。
关键成分：定向化学进化
为了创造更安全、更有效的可离子化脂质，宾夕法尼亚大学的工程师们利用了一种创新策略，结合了两种既定的方法论：药物化学——这是一种缓慢而细致的过程，涉及逐步分子的设计——和组合化学，后者通过简单反应快速生成多种分子。药物化学提供了高精度，但缺乏速度，而组合化学则实现了相反的效果。
“我们相信，可以将两种方法的优点结合起来，”研究的第一作者和Mitchell实验室最近的博士后研究员Xuexiang Han解释说。“我们的目标是高速度和高精度，但我们需要打破我们领域的常规边界。”
通过改编定向进化的概念，这一技术在化学和生物学中广泛应用，模仿自然选择，研究人员将仔细选择与快速生产结合，以完善他们的脂质“配方”。
该过程从创建多样化的分子阵列开始，随后评估它们成功递送mRNA的能力。表现最佳的脂质作为生成后续分子变体的基础，直到只剩下最佳候选者。
颠覆性的成分：A3耦合
一个促进改进的可离子化脂质的重要元素是A3耦合，这是一种名为其化学成分的三组分反应：胺、醛和炔。
这种反应以前从未用于合成LNP的可离子化脂质，依赖于廉价、易得的原料，并且只生成水作为副产品，使其成为快速生成定向化学进化所需的可离子化脂质变体的环保和经济有效的方法。
“我们发现A3耦合反应不仅高效，而且也足够灵活，可以对脂质的分子结构进行精确调整，”Mitchell表示。这种适应性对于优化可离子化脂质的特性至关重要，以确保mRNA的安全和有效递送。
这一发展的重要性
这种新的可离子化脂质设计技术被认为对基于mRNA的疫苗和疗法意义重大，这些疫苗和疗法预计将解决从遗传性疾病到传染病的广泛问题。
在这项研究中，改进的脂质在针对两个高优先级应用的临床前试验中增强了mRNA递送：遗传性淀粉样变性（这是一种特征为身体内异常蛋白质沉积的罕见疾病）基因编辑，以及优化COVID-19 mRNA疫苗的递送。在这两种情况下，工程脂质展示了优于传统行业标准脂质的表现。
超越这些具体实例，这种方法可以加速mRNA疗法的整体开发。传统方法可能需要年才能产生有效脂质，而研究人员的定向进化技术可能将这一时间缩短到数月甚至数周。
“我们希望这将加速mRNA治疗和疫苗的管道，为患者提供比以往更快的新解决方案，”Mitchell补充道。
mRNA递送的新纪元
LNPs提供了一种可靠且可适应的基因材料递送方法，但其有效性在很大程度上依赖于所涉及的可离子化脂质的特性。宾夕法尼亚大学工程师们的迭代设计过程使研究人员能够以显著的速度和准确性增强这些脂质，为下一代mRNA疗法铺平了道路。
凭借这一突破性的LNP配方，宾夕法尼亚大学的工程师在推进mRNA技术方面取得了重要进展，为实现更快速、更高效的变革性治疗带来了希望。
这项研究在宾夕法尼亚大学工程与应用科学学院进行，得到了多项资助的支持，包括美国国家卫生研究院（NIH）主任新创新者奖（DP2 TR002776）、Burroughs Wellcome 基金科学界职业奖（CASI）、美国国家科学基金会职业奖（CBET-2145491）、美国癌症协会研究学者资助（RSG-22-122-01-ET）以及iECURE。
其他合著者包括来自宾夕法尼亚大学工程的Kelsey L. Swingle、Junchao Xu、Ningqiang Gong、Lulu Xue、Giangqiang Shi和Il-Chul Yoon；来自宾夕法尼亚医学与工程的Rohan Palanki；以及来自宾夕法尼亚医学的Mohamad-Gabriel Alameh、Rakan El-Mayta、Garima Dwivedi、James M. Wilson、Drew Weissman和来自Gemma Therapeutics的Claude C. Warzecha。
