研究人员推出了一种尖端的计算管道，旨在定位与复杂疾病（如阿尔茨海默病（AD））相关的蛋白质生物标志物。这一突破性工具检查能够引发蛋白质三维结构变化的生物标志物，从而提供对疾病潜在机制的宝贵见解，并指出可能的治疗靶点。研究结果为改善阿尔茨海默病的早期检测和治疗方法带来了希望，这种疾病在历史上一直难以有效治疗。
来自哥伦比亚大学梅尔曼公共卫生学院的研究团队创建了一种创新的计算管道，旨在识别与复杂疾病（包括阿尔茨海默病（AD））相关的蛋白质生物标志物。该工具旨在分析能够导致蛋白质3D结构修改的生物标志物，从而提供对疾病机制的重要见解并识别潜在的治疗靶点。研究结果发表在Cell Genomics上，可能促进阿尔茨海默病早期检测和治疗策略的进展，这种病症长期以来一直难以有效管理。
“阿尔茨海默病的特征是脑内淀粉样β斑块和tau神经纤维缠结的积累，这些积累可能在症状出现之前多年就已发展。当前早期诊断的方法往往要么资源消耗大，要么具有侵入性，”哥伦比亚梅尔曼学院生物统计学助理教授、首席研究员刘中华（Zhonghua Liu, ScD）解释道。“目前针对淀粉样β的阿尔茨海默病治疗可能会提供一些症状缓解，并可能减缓疾病进展，但并不能完全阻止。”他强调了识别血液中蛋白质生物标志物的重要性，这些生物标志物更容易检测且具有较低的侵入性，以便于早期发现阿尔茨海默病。这些进展可能揭示疾病的基本机制并导致更有效的治疗选择。
阿尔茨海默病的新方法
利用来自英国生物库的数据，其中包括54306名参与者，结合455258名受试者（71880名AD病例和383378名对照）的全基因组关联研究（GWAS），研究团队识别了七种关键蛋白质——TREM2、PILRB、PILRA、EPHA1、CD33、RET和CD55，这些蛋白质显示出与阿尔茨海默病风险相关的结构变化。
“我们发现一些针对这些蛋白质的FDA批准药物可能可以重新利用于阿尔茨海默病的治疗，”刘指出。“我们的结果突显了这一管道在发现可以作为新治疗靶点的蛋白质生物标志物方面的潜力，并提供了在抗击阿尔茨海默病中重新利用现有药物的机会。”
MR-SPI管道：疾病预测的精准性
MR-SPI（通过选择基因工具进行孟德尔随机化和后选择推断）是一种新型计算管道，具有多个关键优势。与传统方法不同，MR-SPI不依赖于大量候选基因工具（如蛋白质定量性状位点）来识别与疾病相关的蛋白质。这使得MR-SPI在仅有少数可用基因标记的情况下成为研究的有效工具。
“MR-SPI在识别阿尔茨海默等复杂疾病的因果关系方面尤其有用，而传统方法可能不够有效，”刘表示。“将MR-SPI与AlphaFold3，作为预测蛋白质3D结构的复杂工具结合使用，提高了其预测因基因突变引起的3D结构变化的能力，从而更深入地理解驱动疾病的分子机制。”
对药物发现和治疗的影响
本研究的结果表明，MR-SPI不仅在阿尔茨海默病方面具有广泛的应用，还为发现多种复杂疾病的蛋白质生物标志物提供了一个稳健的框架。此外，预测蛋白质3D结构变化的能力为药物发现和重新定位现有治疗开辟了新的途径。
“通过将MR-SPI与AlphaFold3相结合，我们创建了一个全面的计算管道，不仅识别潜在的药物靶点，还预测分子水平的结构变化，”刘总结道。“这一管道为治疗策略的发展带来了令人兴奋的可能性，并可能导致更有效的阿尔茨海默病及其他复杂疾病的治疗。”
“利用大型生物库队列、尖端的统计和计算策略，以及AI工具如AlphaFold，这项研究展示了可以增强我们对阿尔茨海默病和其他复杂健康状况理解的创新，”哥伦比亚梅尔曼公共卫生学院研究战略与创新副院长、环境健康科学系教授Gary W. Miller博士评论道。
本研究的共同作者包括来自香港大学的姚敏豪；哥伦比亚大学阿尔茨海默病与老龄化大脑塔布研究所的Badri N. Vardarajan；哈佛大学T.H. Chan公共卫生学院的Andrea A. Baccarelli；以及罗格斯大学的郭子健。
