禽流感病毒通常需要经过几次遗传变化才能适应人类宿主，并在人群中传播。然而，最近的研究表明，仅一种突变可能会增加H5N1“禽流感”病毒成为全球大流行威胁的风险。这种突变发生在最近感染美国乳牛的一个病毒株中，可能提高该病毒与人类细胞结合的能力，这引发了对其在人与人之间传播潜力的担忧。2024年12月5日发表在《科学》上的一项研究强调了追踪H5N1演变的重要性。
目前，没有已知的H5N1在人与人之间传播的实例。人类病例通常是由于与感染鸟类、乳牛或被污染环境的密切接触而导致的。然而，公共卫生官员对该病毒向更有效的人传染能力演变的潜力持谨慎态度，这可能引发严重的大流行。
流感病毒通过一种称为血凝素的蛋白质识别其宿主，该蛋白质与宿主细胞表面的糖苷受体结合。糖苷是作为某些病毒结合位点的糖分子链。H5N1主要感染具有特定含唾液酸糖苷受体的鸟类。尽管该病毒尚未普遍适应感染人类，但向识别与人类相容的受体的演变可能使其能够在人之间感染和传播。
“关注病毒如何识别细胞受体的变化至关重要，因为这种结合是传播性的重要步骤，”Scripps研究所的结构生物学汉森教授兼共同高级作者Ian Wilson博士表示。“然而，仅靠受体突变并不能保证该病毒能够在人之间传播。”
通常，当禽流感病毒适应在人类中传播时，它们必须经历多次突变，通常至少有三次。相比之下，研究H5N1 2.3.4.4b株（A/Texas/37/2024）的研究人员发现，只需一种突变，血凝素蛋白就能改变该病毒对人类受体的结合特异性。这种“乳牛”指的是直接来源于这一特定人类感染的乳牛。需要注意的是，在本研究中仅突变了血凝素蛋白，以评估其受体结合特性。
研究团队在与其他禽流感病毒的受体特异性变化相关的H5N1 2.3.4.4b株的血凝素蛋白中引入了几种突变。这些突变的选择旨在模拟自然中可能发生的遗传变化。当研究人员评估一种突变Q226L的效果时，发现它大大改善了病毒与人类型糖苷受体结合的能力。
“我们的研究结果表明，病毒可以多么轻易地转变为识别人体细胞上的受体，”首席作者Scripps研究所的博士后研究员Ting-Hui Lin解释道。“然而，这并不意味着这种演变已发生，或者目前携带此突变的H5N1就具有人传染能力。”
相反，研究团队旨在理解像Q226L这样的自然突变可能如何出现及其可能产生的影响。为了探讨可能使H5N1 2.3.4.4b血凝素与人类受体结合的突变，他们与共同高级作者、Scripps研究所化学系主席James Paulson博士合作，使用复杂的结合测定法。这些测定方法帮助测量病毒与细胞的结合效果，并让科学家仔细观察修饰后的H5N1血凝素如何与人类型受体相互作用。
“我们的实验表明，Q226L突变可以显著提高病毒靶向并结合人类受体的能力，”Paulson说。“这种突变为病毒进入人类细胞提供了之前缺乏的切入点，这使人们对它适应人类的潜力感到警觉。”
尽管如此，单靠这种变化可能不足以促进人与人之间的传播。其他遗传变化，例如增强病毒在人体细胞内复制和稳定性的聚合酶基础2 (E627K)的突变，可能对病毒在人员中的有效传播是必不可少的。
鉴于因直接接触感染动物而记录的H5N1人类感染增多，研究结果强调了持续监测H5N1及类似禽流感病毒演变的必要性。虽然目前没有立即担忧的需要，研究人员强调，即使是单一的突变影响H5N1与人类细胞的结合也必须引起重视。
“持续监测遗传变化将帮助我们在病毒变得更具传播性时保持准备，”Wilson补充道。“这样的研究对于理解哪些突变需要监控以及如何有效应对至关重要。”
与Lin、Paulson和Wilson一起，研究的其他作者包括Scripps研究所的Xueyong Zhu、Shengyang Wang、Ding Zhang、Ryan McBride、Wenli Yu和Simeon Babarinde。
本研究得到了国家卫生研究院NIAID流感研究与应对卓越中心合同75N93021C00015 / PENN CEIRR的资助支持。
