突破性发现：识别出新的神经生长因子受体，为疼痛缓解创新铺平道路

“神经生长因子独特之处在于它是少数被患者验证的疼痛管理目标之一，”纽约大学牙科学院分子病理生物学系教授兼系主任、该研究的主要作者奈杰尔·巴内特表示。“我们的目标是识别能够绕过副作用的方法，从而为关节炎及其他类型的慢性疼痛铺平安全非阿片类疼痛疗法的道路。”

神经生长因子是一种对神经元生长必不可少的蛋白质。它在动物和人类中都是强效的疼痛诱导剂，由受伤或疾病组织的细胞释放。当神经生长因子与一种称为肌动蛋白受体激酶 A (TrkA) 的受体结合时，疼痛信号被传递。

单克隆抗体—实验室制造的蛋白质，模仿天然抗体并附着于特定蛋白质以治疗疾病—在慢性疼痛管理中表现出潜力，专门靶向并中和神经生长因子。在广泛的临床试验中，这些抗体提供了比安慰剂或其他药物更好的骨关节炎疼痛缓解；然而，一些患者经历了关节损害加重，这阻止了这些疗法的批准。

理解非信号受体如何影响疼痛信号

通过一系列针对小鼠和人类神经元的实验，研究人员发现了一种称为神经元分子 1 (NRP1) 的新的神经生长因子受体，这是一种存在于神经元和其他多种细胞类型中的蛋白质。

研究小组观察到神经生长因子含有一段氨基酸，该段氨基酸被认可用于与 NRP1 结合。他们注意到 NRP1 和神经生长因子的 TrkA 受体存在于同一细胞中。

通过检查对疼痛反应的神经元，他们发现 NRP1 能强烈结合神经生长因子；此外，阻断来自这两种物种的神经元中的 NRP1 防止了神经生长因子发送疼痛信号。这使研究人员确定 NRP1 作为神经生长因子的共受体，尽管与 TrkA 不同，NRP1 本身并不启动信号传递。

“我们的发现表明，神经元分子 1 对神经生长因子的疼痛信号传递是必要的，尽管是间接的，”巴内特表示。

在更深入的细胞调查中，团队确认了两种机制，阐明了 NRP1 在疼痛中的作用。首先，通过与神经生长因子的结合，NRP1 提升了 TrkA（信号受体）可用的神经生长因子的局部浓度。此外，NRP1 作为一种分子伴侣，帮助其他蛋白质在细胞内的移动，通过与 TrkA 互动并促进其从细胞内部转移到质膜表面。这一作用增强了 TrkA 在细胞表面的存在，使其能够识别神经生长因子并启动疼痛信号传递。

随后，研究人员利用分子建模更好地理解神经生长因子、TrkA 和 NRP1 在细胞表面的相互作用。模型表明，每种神经生长因子、TrkA 和 NRP1 各有两个分子共同作用，形成负责疼痛信号传递的复杂体。

最后，研究人员识别出一种名为 G Alpha 互动蛋白 C-末端 1 (GIPC1) 的蛋白质，它在连接 TrkA 和 NRP1 的疼痛信号传递中似乎至关重要。GIPC1 将 TrkA 和 NRP1 连接到一种特定分子上，该分子将疼痛信号传递复杂体带入细胞内部，可能导致持续性或慢性疼痛。

疼痛管理干预的“跳板”

基于 NRP1 在疼痛信号中的新发现，研究人员看到了多种利用这一信息调整现有疗法并创造新治疗选择的机会。

一种可能性是利用现有化合物阻断 NRP1，因为包括单克隆抗体在内的 NRP1 抑制剂已经用于癌症治疗。

“我们可以在疼痛模型中评估这些靶向 NRP1 的单克隆抗体，”巴内特说。“通过关注位于疼痛感知神经元表面的受体，这些治疗可能减少中和体内所有神经生长因子的其他单克隆抗体的典型副作用。”

研究人员还在探索他们对疼痛信号复杂体的新理解，指定位于神经生长因子、TrkA 和 NRP1 的相互作用位点，同时开发肽以干扰这些相互作用。在他们发表在临床调查杂志的研究中，他们设计了一种能够抑制神经生长因子与 NRP1 之间相互作用的肽，成功地阻止了细胞模型中的疼痛。

“这种理解可以作为制作新型肽类镇痛剂的起点，防止这种疼痛信号复杂体的形成，”巴内特表示。

其他参与该研究的人员包括克洛伊·皮奇（目前在诺丁汉大学）、拉奎尔·托内洛、艾丽莎·达莫、雷纳托·布鲁尼、哈希·班西亚、安娜·玛利亚·曼努、韩亨久、亚历克斯·汤姆森、布赖恩·施密特、史蒂夫·戴维森和 NYU 牙科学院的阿梅德·德·乔治；佛罗里达大学医学院的金伯莉·戈梅斯、艾达·卡尔德隆-里维拉和拉杰esh·卡纳；以及辛辛那提大学的劳拉·迈尔。

这项研究得到了美国国立卫生研究院和国防部的部分资助，支持编号已说明。巴内特是内涵生物治疗公司（Endosome Therapeutics Inc.）的创始科学家，他的实验室研究也部分由武田公司资助。