霍纳-瓦茨沃斯-埃蒙斯（HWE）反应是有机化学中广泛应用的一种过程，用于合成共轭醛。然而，传统HWE方法对于(E)-和(Z)-选择性可能表现出不可预测性。共轭羰基化合物的(E)-异构体在生产具有抗癌效果的海纳品类似物中起着至关重要的作用。为了解决这些问题，研究人员引入了一种新的HWE反应，采用了韦纳布酰胺型试剂，该试剂显示了显著的稳健性、可扩展性和对(E)-异构体的选择性。此外，该反应中的关键中间体可以被分离并且非常稳定。
霍纳-瓦茨沃斯-埃蒙斯（HWE）反应是有机化学中的一个关键程序，通常应用于合成共轭羰基化合物。这些化合物在多个领域至关重要，包括香水、塑料和药物的生产，并且在生物活性中也扮演着角色。因此，改善HWE反应技术是当前研究的一个重要焦点。
HWE反应的一种有前景的用途是创造(E)-异构体的共轭羰基化合物，这在制造被认为具有抗癌潜力的海纳品类似物中非常有价值。不幸的是，传统的HWE反应技术在(E)-和(Z)-选择性方面常常不一致，并且通常需要多个步骤才能产生更复杂的化合物。一些研究试图引入新的试剂以增强这种选择性，但其改进选择性的潜在原因尚未得到彻底研究，而且对于这些韦纳布酰胺型HWE试剂适用底物的范围也未完全理解。此外，探索不同反应条件如何影响相同底物的HWE反应仍未进行研究。
在一项重要的进展中，日本东京科学大学（TUS）应用化学系的一个研究小组，由助理教授村田高次领导，成员包括TUS的筱井久住先生和椎名勇教授，对HWE反应进行了广泛的研究。他们开发了一种稳健且高度选择性的韦纳布酰胺型HWE反应，并适用于多种底物。“我们的反应比传统方法，如维蒂格反应和酯型HWE反应更快，所产生的化合物可以用于广泛的应用，包括合成药理活性类似物，”村田解释道。“一个重要的突破是我们能够分离出涉事的活性物种，这使我们能够通过提前制备活性物种在更大规模上有效生产药理活性化合物的基本前体。”他们的研究结果于2024年10月11日在网上分享，并于2024年11月1日刊登在《有机化学杂志》第89卷第21期上。
研究小组系统地评估了不同的碱、溶剂、阳离子、反应浓度和温度如何影响韦纳布酰胺型HWE反应的反应性和选择性。他们发现，利用异丙基氯化镁（iPrMgBr）作为碱会产生高(E)-选择性，因为生成了镁磷酸烯醇盐中间体。该中间体的结构和金属阳离子的性质对于增强选择性至关重要。有趣的是，使用氯基变体而不是溴进一步提高了选择性。
此外，研究人员发现，与iPrMgCl生成的镁磷酸烯醇盐中间体足够稳定，可以被分离出来。该孤立中间体表现出卓越的稳定性，在氩气环境中常温储存超过六个月时质量没有下降。该中间体可直接用于HWE反应，同时保持高(E)-选择性。
团队进一步优化了iPrMgCl、溶剂和韦纳布酰胺型HWE试剂的用量，以提高反应产率。改进后的条件在多种底物中有效，包括不同的脂肪饱和醛、脂肪a、β-不饱和醛和芳香醛，突显了该方法的稳健性和可扩展性。为了彰显其多样性，团队采用了他们的创新反应技术合成了各种复杂的有机化合物，包括来自顺序延伸过程的产物、环酮的HWE反应和韦纳布酮合成。
目前，海纳品类似物正在进行各种药物有效性测试，包括动物研究，他们的成功开发受到高度期待，为更有效的药物生产铺平了道路，”村田指出。展望未来，他补充道：“我们致力于进一步完善这一方法，并进行更多研究以加深对反应机制的理解。”
这项开创性的研究预计将为新型抗癌药物的开发奠定基础，造福众多患者。
