一种新兴的抗癌药物组，称为EZH2抑制剂，基于威尔康奈尔医学院的研究人员针对淋巴瘤进行的前临床研究，具有显著提高某些癌症免疫疗法效果的潜力。
一种新类别的抗癌药物，称为EZH2抑制剂，基于威尔康奈尔医学院淋巴瘤研究人员主导的前临床研究结果，显示出在增强特定癌症免疫疗法效果方面的希望。
这些抑制剂专门靶向EZH2酶，该酶越来越被视为多种癌症中的关键参与者。研究于12月5日在《癌细胞》上发表，揭示了将EZH2抑制剂与T细胞基础免疫疗法联合使用，比单独使用免疫疗法在减少非霍奇金B细胞淋巴瘤方面更有效。
该研究的高级作者Wendy Béguelin博士表示：“这些令人鼓舞的前临床发现促使我们开始进行初步研究，测试EZH2抑制剂与淋巴瘤患者的免疫疗法联用。”她是一名约翰·P·伦纳德医学博士/格维茨曼家庭研究奖学金获得者，同时是威尔康奈尔医学院内科学药理学的助理教授。
这项研究的第一作者是Isshiki Yusuke博士，他是Béguelin博士和Ari Melnick博士实验室的博士后，他在威尔康奈尔医学院担任血液学/肿瘤学的洛雷尔·盖布罗家庭教授。
以T细胞为基础的免疫疗法，包括CAR-T细胞治疗（一种工程化的抗癌T细胞形式），在某些淋巴瘤和其他血液癌症患者中表现出了减轻或消除癌症症状的有效性。然而，在许多情况下，癌症的迹象随着时间的推移而复发。
该研究表明，靶向EZH2可能有助于增强这些免疫疗法的力量和持久性。EZH2酶通过控制特定基因的表达，对细胞行为进行调节。EZH2活性增加的突变在淋巴瘤中常见，研究表明，即使患者没有突变的EZH2，抑制该酶也对淋巴瘤患者有益。
2020年，美国食品药品监督管理局批准了EZH2抑制剂tazemetostat用于复发或对标准治疗无反应的滤泡性淋巴瘤患者。此外，在2022年，日本监管机构批准了另一种EZH2抑制剂valemetostat，用于治疗复发或难治性成人T细胞白血病/淋巴瘤患者。
Béguelin博士和其他研究人员的研究表明，活性EZH2可以使淋巴瘤细胞对免疫系统的识别程度降低，从而在淋巴瘤周围形成免疫抑制环境。通过抑制EZH2，可以逆转这种免疫抑制，从而增强患者自身抗癌T细胞的功能及T细胞免疫疗法的效果。
由于缺乏合适的前临床动物模型来验证这一假设，Béguelin博士及其团队开发了一种新的滤泡性淋巴瘤小鼠模型和一种新的肿瘤细胞系，用于更普遍和更具侵袭性的弥漫大B细胞淋巴瘤。研究人员随后研究了这些淋巴瘤在使用EZH2抑制剂和/或两种类型的T细胞基础免疫疗法（其中一种为CAR-T细胞治疗，另一种是连接淋巴瘤细胞与患者自有T细胞的“双特异性抗体”治疗）期间的变化。
研究结果表明，单独抑制EZH2就提高了T细胞杀死淋巴瘤细胞的效果。此外，预先用EZH2抑制剂治疗显著增强了T细胞免疫疗法对这些淋巴瘤的疗效。在一项特定实验中，接受tazemetostat和CAR-T细胞治疗的小鼠在40天的研究期间生存率为100%，而仅接受CAR-T治疗的大多数小鼠在11天内就死亡。与CAR-T疗法联合使用valemetostat也观察到了类似的生存益处。此外，将EZH2抑制与双特异性抗体治疗结合使用，相较于仅使用双特异性抗体治疗显著提高了生存率。
研究团队发现，EZH2抑制不仅通过使淋巴瘤细胞更容易被T细胞识别来提高这些免疫疗法的有效性，还通过多种其他机制实现，包括减少免疫抑制性调节性T细胞和重新编程抗癌T细胞以实现更持久的活性。
除了他们的临床试验工作，研究人员还继续研究EZH2抑制如何增强抗癌T细胞的活性，这最终可能导致更具针对性的疗法，据Béguelin博士透露，她还与威尔康奈尔医学院的桑德拉和爱德华·迈耶癌症中心有联系。
