转移占癌症死亡人数的90%。科学家发现，这一现象所致的突变可能源于一种常见的遗传PCSK9基因变体。
癌症死亡的绝大多数——90%——是由于疾病的扩散，而不是初始肿瘤的并发症。在过去的半个世纪里，研究人员一直在努力确定肿瘤内的恶性突变，这些突变使得癌细胞能够脱离并通过血液和淋巴系统传播。
最新研究表明，另一种突变来源可能被忽视了。看起来推动转移的突变可能不是源自肿瘤本身，而是源于患者自身的遗传DNA。发表在《Cell》上的研究提供了乳腺癌转移的遗传易感性的初步证据，这具有重要的临床意义，包括可能的治疗方法，这些方法可能有助于预防转移。
“我们认为转移至少在某种程度上是一个遗传性疾病，”洛克菲勒大学的莱昂·赫斯教授索哈伊尔·塔瓦佐伊表示。“我们历史上关注的是癌细胞，即‘种子’，而忽视了胚系——‘土壤’。显然，理解土壤至关重要。”
理解原因
尽管对转移进行了数十年的彻底调查，转移肿瘤的遗传分析仍未得出确凿结果。尽管患者肿瘤显示出许多突变基因，但没有一个与转移直接相关。“于是我们考虑，也许宿主的遗传构成，而不是肿瘤本身，提供了这些突变，”塔瓦佐伊解释道。
实际上，塔瓦佐伊和他的团队之前已经显示APOE基因的不同胚系变体可以增强或抑制黑色素瘤的转移。为了调查乳腺癌转移是否也可能以类似方式运作，塔瓦佐伊实验室探索了涉及来自不同国家的大型患者组的人体遗传学。
一种常见的PCSK9基因变体迅速引起了他们的注意。该变体存在于70%的白人女性的胚系中，与乳腺癌的较低生存率有关。当研究人员将这种特定形式的人类PCSK9引入小鼠时，他们观察到转移的增加。瑞典隆德大学的合作伙伴通过分析大量早期乳腺癌患者的斯堪的纳维亚队列确认了这些发现。他们的结果令人震惊：携带PCSK9变体的患者在15年内的转移风险为22%，而没有这种变体的患者风险仅为2%。
“我们的发现强调了国际合作的重要性，这必然涉及来自几个国家的研究人员和患者群体，”塔瓦佐伊实验室的研究生梅文彬（Wenbin Mei）表示，并且是这篇论文的第一作者。“这也强调了人类遗传学的力量。随着整合计算方法和实验实验的进阶，我们正处于解决复杂问题的辉煌时期。”
进一步调查
这项研究由赫斯家族基金会和国家癌症研究所资助，进一步探讨了PCSK9变体如何促进转移。它似乎通过降解癌细胞上的LRP1受体，使这个变体触发一系列有利于转移发生的基因激活的连锁反应。值得注意的是，早期对黑色素瘤的研究表明，能够增强或阻碍转移的APOE等位基因也与LRP1相互作用。“令人惊讶的是，转移机制在两种不同类型的癌症中都汇聚在这个受体上，”塔瓦佐伊评论道。实验室正在进行的研究将集中于LRP1在转移中的极为一致的角色。
尽管PCSK9变体与转移性疾病之间存在关联，塔瓦佐伊提醒，携带这种变体的患者不必恐慌。研究表明，携带这种变体的患者转移风险为22%，而没有变体的患者转移风险仅为2%。他说：“大多数携带任何变体的早期乳腺癌患者可能永远不会发展为转移。”
然而，他对希望减少不幸的22%中的转移现象充满期待。初步研究表明，可以使用一种阻止PCSK9活性的抗体来压制PCSK9变体，而这种抗体已经获得批准用于管理高胆固醇。“这是一种安全且耐受良好的药物，”塔瓦佐伊解释，同时强调需要进行临床试验来证明其对癌症的有效性。“我们希望高风险患者最终接受主动治疗，从而通过针对导致这种结果的特定信号来降低他们的转移可能性。”
