科学家们使用小鼠的发现可能导致一种开创性的疫苗接种方法，该方法无需针头并减少发烧、肿胀和疼痛等副作用。
想象一下未来，疫苗接种意味着在皮肤上涂抹一种乳膏，而不是接受医疗专业人员的注射。更好的是，这个过程是完全无痛的，不会随之出现发烧、肿胀、红肿或手臂的不适。无需在漫长的队伍中等待接种，而且费用也很低廉。
斯坦福大学的研究人员成功驯化了一种在全球几乎每个人的皮肤上自然生存的细菌，这可能使这一愿景成为现实。
“每个人都不喜欢针头，”生物工程的刘（廖）家教授、博士迈克尔·菲施巴赫说。“我还没有遇到任何人会拒绝用外用乳膏替代注射的想法。”
根据菲施巴赫的说法，皮肤并不是一个舒适的环境。“它非常干燥，对大多数单细胞生物来说盐分过高，而且食物来源有限。我怀疑会有生物选择在这里居住。”
然而，一些顽强的微生物以此为家。其中一个例子是表皮葡萄球菌，这是一种通常无害的细菌，繁殖在皮肤上。
“这些微生物几乎占据了世界上的每一个毛囊，”菲施巴赫指出。
菲施巴赫提到，免疫学家可能忽视了生活在皮肤上的细菌，因为它们似乎对人类健康没有什么好处。“我们一直认为皮肤不是一个动作热点。”
最近的研究结果有所不同。菲施巴赫和他的团队揭示，免疫系统对S. epidermidis的反应比之前认为的更为强烈。
在一项定于12月11日在自然杂志上发表的研究中，菲施巴赫及其同事专注于免疫反应的一个关键组成部分：抗体的产生。这些专门的蛋白质可以结合到侵入微生物上的特定分子，通常阻止它们进入细胞或在血液中自由移动。每种抗体往往对特定的微生物类型或菌株的独特特征进行攻击。
菲施巴赫与博士后研究员登内特·布斯拜因，作为研究的首席和资深作者，试图找出小鼠的免疫系统是否会对S. epidermidis产生抗体反应，即使它的皮肤通常不适合这些细菌。
(抗体)没有原因的水平？
布斯拜因进行的初步实验非常简单：将棉签浸入S. epidermidis的样本瓶中，轻轻擦拭正常小鼠的头部——不需要剃毛或清洁毛发——然后将小鼠放回笼中。在接下来的六周内定期采集血样，以确定小鼠的免疫系统是否产生了针对S. epidermidis的任何抗体。
小鼠对S. epidermidis的抗体反应令人惊讶，菲施巴赫称。“这些抗体的水平逐渐上升，然后进一步增加——然后甚至更高。”六周后，抗体浓度超过了从标准疫苗中通常预期的水平，并维持在高位。
“就好像小鼠进行了接种疫苗，”菲施巴赫评论道。他们的免疫反应与面对实际病原体时的反应一样强烈和特异。
“同样的现象似乎也发生在人类身上，”菲施巴赫注意到。“我们从人类捐赠者那里获得的血样发现，针对S. epidermidis的抗体水平与通过标准疫苗接种获得的水平相当。”
这一观察令他困惑：“我们对这些友好细菌的强烈免疫反应似乎没有明显的目的。”
这背后是什么呢？这可能源于诗人罗伯特·弗罗斯特的一句诗：“好的篱笆造就好的邻居。”大多数人认为篱笆是皮肤，菲施巴赫解释道，但它并不是一个完美的屏障。如果没有免疫系统的帮助，它很容易被突破。
“最强大的屏障就是那些抗体。它们是免疫系统保护我们的工具，抵御我们日常生活中遭遇的切割、擦伤和轻微创伤，”他进一步解释。
尽管对感染源的免疫反应通常在其突破身体后才启动，但对S. epidermidis的反应是积极主动的，早于任何问题的出现。这样，免疫系统已经准备好应对万一皮肤破损使通常无害的细菌进入并通过我们的血流。
工程化活疫苗
菲施巴赫的团队逐渐将S. epidermidis转变为一种可外用的活疫苗。他们发现触发强免疫反应的蛋白质被称为Aap。这种庞大、树状的蛋白质，体积是正常蛋白质的五倍，延伸自细菌细胞壁。他们推测，它暴露出一些外部的部分，供免疫系统的哨兵细胞在皮肤中游荡，检查毛囊，从Aap的“树枝”中采集样本，并带回去展示给可以产生适当抗体反应的其他免疫细胞。
（菲施巴赫还参与了一项由帕斯捷研究所的主任、菲施巴赫团队发现的共同作者雅斯敏·贝尔凯德博士领导的研究，该研究将在同一期的自然中发表。这项伴随研究确定了哨兵免疫细胞，称为朗格汉斯细胞，它们向免疫系统通报皮肤上的S. epidermidis的存在。）
Aap刺激的不仅是血基抗体IgG的激增，还有针对我们鼻腔和肺部粘膜表面的抗体IgA。
“我们在小鼠的鼻腔中刺激IgA，”菲施巴赫指出。“与普通感冒、流感和COVID-19相关的呼吸道病原体通常通过鼻孔进入我们的身体。常规疫苗无法阻止这一点，仅在病原体穿透血流后才激活。提前拦截显然更有效。”
在确定Aap作为抗体的主要目标后，研究人员探索了如何有效利用它。
“登内特提出了一些出色的工程方案，”菲施巴赫表示。“她用通常出现在这个巨大树状蛋白树叶中的基因片段，替换了负责一段破伤风毒素的基因。现在突出的部分是这个片段——一个无害的非常有毒细菌蛋白的部分。”这会导致小鼠的免疫系统“识别”它，并产生针对它的特定抗体反应吗？
团队重复了浸泡和擦拭实验，这次使用标准的S. epidermidis或表达破伤风毒素片段的基因改造S. epidermidis。他们在六周内多次施治。接受生物工程S. epidermidis处理的小鼠产生了非常高水平的针对破伤风毒素的抗体，而暴露于自然S. epidermidis的小鼠在随后的致死剂量破伤风毒素注射中并未存活。
接受改变版本的小鼠没有任何症状。
在一项类似的研究中，研究人员将负责产生白喉毒素的基因插入Aap“卡带播放器”，这导致针对白喉毒素的抗体显著增加。
科学家们最终发现，仅两到三剂仍能诱导小鼠的重要抗体反应。
此外，他们通过将S. epidermidis引入非常幼小的实验小鼠，展示了这种细菌在皮肤上的习惯性存在（在人类中常见，但在小鼠中并不常见）并不阻碍实验性治疗诱发强抗体反应的能力。菲施巴赫指出，这表明我们物种中S. epidermidis的几乎普遍的皮肤定植不会对在人类中应用这项治疗产生任何问题。
看，妈妈，没有边界
研究人员改变了他们的方法， 在生物反应器中生产破伤风毒素片段，然后将其化学连接到Aap，这样就附着在S. epidermidis的表面。令菲施巴赫感到惊讶的是，这种方法导致了意想不到的强抗体反应。他最初以为表面附着的毒素的浓度会随着每次细菌繁殖而降低，从而减少免疫反应。然而，恰恰相反。当以外用方式应用时，这种细菌产生了足够的抗体来保护小鼠免受六倍于致死量的破伤风毒素。
“我们知道它在小鼠身上有效，”菲施巴赫表示。“接下来，我们需要在猴子身上证明它的有效性。这是我们的下一步。”如果成功，他预计这种疫苗接种策略将在接下来的两到三年内进入临床试验。
“我们相信这将在对抗病毒、细菌、真菌和单细胞寄生虫方面有效，”他补充道。“大多数疫苗含有引发炎症反应的成分，造成一些不适。而这些细菌不会导致这种情况。我们预计不会有任何炎症。”
来自加州大学戴维斯分校、国家人类基因组研究所、国家过敏和传染病研究所以及国家关节炎和肌肉骨骼与皮肤疾病研究所的研究人员参与了这项研究。
该研究得到了国家卫生研究院的支持（拨款5R01AI175642-02、1K99AI180358-01A1、P51OD0111071和F32HL170591-01），以及莱昂娜·M·和哈里·B·赫尔姆斯利慈善基金会、陈扎克伯格生物中心、比尔和梅琳达·盖茨基金会、开放慈善和斯坦福微生物组治疗倡议的贡献。
