科学家最近了解到，称为T细胞的特化免疫细胞根据其营养摄入情况改变功能——具体来说，它们从活跃状态转变为“耗竭”状态与从代谢乙酸盐转变为柠檬酸盐有关。这一发现将营养吸收与T细胞抵抗癌症和包括HIV在内的慢性感染的能力联系了起来。有了这一知识，研究人员可以通过关注帮助维持活跃、抵抗疾病的T细胞的营养和酶，从而增强患者的免疫疗法治疗。
在早晨的饮食中选择炒鸡蛋还是苹果可能不会对你的一天产生重大影响。然而，对于细胞来说，它们的营养选择能够塑造其整个身份。营养偏好对细胞身份的影响让科学家们困惑已久，直到来自索尔克研究所的研究人员找到了一种新的方法来理解营养与细胞身份之间复杂的关系。
研究人员在调查各种类型的免疫细胞时获得了这些发现。免疫系统利用特化的“效应”T细胞抵御感染，但在HIV或癌症等慢性疾病中，这些细胞在长期激活后可能变得“耗竭”，失去战斗能力。索尔克的研究显示，营养从乙酸盐转向柠檬酸盐的变化在决定T细胞是否保持功能或变得耗竭方面至关重要。这一发现强调了代谢变化如何影响T细胞身份，并为增强免疫功能的干预措施打开了可能性。
发现不同的营养素能够改变细胞的基因表达和整体身份，显著提高了我们对营养如何影响全身细胞健康的理解。这可能导致针对这些依赖于营养的过程的新疗法的出现，帮助T细胞在对抗癌症和HIV等慢性疾病时保持活跃和高效。
该研究于2024年12月12日发表在《科学》期刊上。
“你可能听过‘你就是你吃的’这个短语？那么，我们发现了这一思想在细胞层面的具体应用方式，”该研究的首席作者、索尔克研究所NOMIS主席Susan Kaech教授解释说。“这令人兴奋的原因有两个：从根本上看，它表明了细胞功能与营养之间的直接联系；更具体地说，它揭示了T细胞如何变得功能失调或耗竭，突出潜在的对抗策略。”
代谢过程对细胞至关重要，因为它将营养素转化为代谢物和能量。营养素是所有细胞任务的构建块，但它们必须首先分解为称为代谢物的小分子。这些代谢物用于多种目的，包括协助表观遗传调控，对DNA的结构进行修饰，从而影响基因的可及性。在任何时刻，一个细胞中表达的基因最终决定了该细胞的行为和身份。
研究团队思考：代谢的变化是否可能导致将效应T细胞转变为耗竭T细胞的表观遗传改变？营养与耗竭T细胞的发展之间有联系吗？
一个关键代谢物是乙酰辅酶A，效应和耗竭T细胞均产生这种物质——但有显著区别。耗竭T细胞倾向通过一种名为ACLY的利用柠檬酸盐的蛋白质生成乙酰辅酶A，而效应T细胞依赖于一种名为ACSS2的利用乙酸盐的蛋白质。
柠檬酸盐利用的ACLY在耗竭T细胞中与乙酸盐利用的ACSS2在效应T细胞中的独特角色引起了研究人员的兴趣。他们对这两种T细胞类型中的这些代谢蛋白进行了基因分析，发现ACSS2的表达在功能性T细胞中显著更高，而在来自小鼠和人类样本的耗竭T细胞中显著降低。相反，ACLY在两种T细胞类型中的表达相似，在耗竭细胞中稍微增强。这表明，T细胞需要表达ACSS2以保持功能，随着耗竭的增强，它们更依赖于ACLY。
为了确认他们的发现，研究人员选择性地删除了T细胞中的ACLY和ACSS2基因，发现消除ACLY提高了T细胞的抗肿瘤活性，而去除ACSS2则降低了它们的有效性。观察到ACLY和ACSS2的表达变化促使研究人员询问这些蛋白质产生的乙酰辅酶A是否可能影响耗竭T细胞的形成。
“我们惊讶地发现，细胞消耗的营养影响了它们的基因表达和身份，揭示了一种针对营养的新疗法过程，可以增强我们对抗慢性疾病的斗争，”该研究的第一作者、Kaech实验室的博士后研究员Shixin Ma表示。
耗竭的T细胞远离ACSS2，越来越依赖于ACLY，尽管这两种营养素的可用性相等，但它们使用更多的柠檬酸盐和更少的乙酸盐来制造乙酰辅酶A。进一步检查时，研究人员注意到两种在不同细胞核区域形成的不同池中的乙酰辅酶A，这些池取决于它们是通过ACSS2来自乙酸盐形成，还是通过ACLY来自柠檬酸盐。每种营养特定的池都与独特的组蛋白乙酰转移酶相关，这些蛋白对DNA进行修饰以影响基因表达，并改变细胞行为和身份。
这导致了一系列连锁反应，最初的营养决定了T细胞的命运——（1）代谢酶（ACSS2或ACLY）选择了营养素（2）所选择的酶影响了乙酰辅酶A的位置（3）乙酰辅酶A的位置决定了哪些调节基因的组蛋白乙酰转移酶被激活（4）这些组蛋白乙酰转移酶的作用要么保持效应T细胞的身份，要么促使其转变为耗竭T细胞状态。
营养与细胞身份之间的这一新关联为耗竭T细胞的身份提供了新的见解，并为旨在使T细胞在更长时间内保持功能活跃的潜在疗法打开了众多目标。
“这确实是一个突破性的概念，”Kaech表示。“我们根据细胞的营养偏好观察到细胞身份和功能的显著后果。这些发现的影响超越了免疫疗法和免疫学——身体中的每一种细胞类型都参与这些代谢过程，暗示我们的研究可能会出现许多其他发现和治疗创新。”
该研究的其他合作者包括索尔克研究所的Thomas Mann、Steven Zhao、Bryan McDonald、Yagmur Farsakoglu、Lizmarie Garcia-Rivera、Filipe Araujo Hoffmann、Shihao Xu、Victor Du、Dan Chen、Jesse Furgiuele、Michael LaPorta和Emily Jacobs；来自范安德尔研究所的Michael Dahabieh、Lisa DeCamp、Brandon Oswald、Ryan Sheldon、Abigail Ellis和Russell Jones；来自加州大学尔湾分校的Won-Suk Song和Cholsoon Jang；来自索尔克与北卡罗来纳大学教堂山分校的H. Kay Chung；来自南加州大学的Longwei Liu和Yingxiao Wang；以及来自加州大学圣地亚哥分校的Peixiang He。
这项研究得到了国家卫生研究院和包括查普曼基金会、赫尔姆斯利慈善信托等多个基金会的支持。
