巴塞罗那生物医学研究所(IRB Barcelona)最近的一项研究揭示,CPEB4蛋白的一部分缺失会导致与神经元发展相关的基因表达减少。
这项研究发表在《自然》杂志上,开辟了针对自闭症的靶向疗法的新可能性。
自闭症是一种神经发育障碍,其特征是沟通和社交互动方面的挑战。大约20%的自闭症病例与特定的基因突变有关,而剩下的80%被称为特发性自闭症,起源不明确。
由Raúl Méndez博士和Xavier Salvatella博士领导的研究团队在巴塞罗那生物医学研究所发现了一种分子机制,解释了神经元蛋白CPEB4的变化与特发性自闭症之间的联系。
这项研究建立在2018年的早期研究基础上,该研究确立了CPEB4作为调节与自闭症相关的神经元蛋白的重要蛋白。当时,研究人员发现自闭症患者缺失了一种特定的神经元微外显子——这是一种与蛋白在神经元中功能相关的极小基因片段。今天在《自然》杂志上的发现表明,这一小片段对神经元功能至关重要,因为它使CPEB4能够有效地形成和解构凝聚物。
“这项研究揭示了控制基因表达的蛋白质的细微变化如何显著影响神经元发育,为未来的治疗探索铺平了道路,”IRB Barcelona的ICREA研究员、细胞周期和分化转化控制实验室的负责人Méndez博士表示。
分子凝聚物与基因调控
含有微外显子的CPEB4蛋白部分没有清晰定义的三维结构。具有无序区域的蛋白质可以形成凝聚物,功能类似于细胞中的小液滴,其中包含与神经元功能相关的其他蛋白所需的信使RNA(mRNA),保持在非活性状态。这些凝聚物可以根据细胞信号动态组装和拆解,促进基因表达的调控。
“在我们的研究中,我们了解到这一神经元微外显子对CPEB4在神经元内形成的凝聚物的稳定性和动态性至关重要。没有微外显子,凝聚物的动态性降低,可能变成固体聚集物,无法正常工作,”IRB Barcelona的ICREA研究员、分子生物物理实验室负责人Salvatella博士表示。
这种动态性的降低妨碍了在神经元被激活时释放储存在这些凝聚物中的mRNA,导致与神经元发展和功能相关的蛋白质的产生减少。这些mRNA中有许多先前与自闭症相关的基因。
神经元发展的后果
在大脑发展过程中,正确调控这些基因至关重要。如果由于缺失的神经元微外显子,CPEB4凝聚物无法正常工作,就可能干扰神经元发育,导致与自闭症相关的症状。这一机制也解释了特发性自闭症的复杂性和多样性,这涵盖了各种表现和严重程度。
“我们的发现表明,即使微外显子的包含量稍微减少也可能产生重大影响。这可能解释了为什么一些没有基因突变的个体仍会发展成特发性自闭症,”IRB Barcelona的研究员、研究主要作者Carla Garcia-Cabau博士和Anna Bartomeu博士指出。
本研究提出的关于神经元中通过凝聚物形成进行基因调控的想法,在衰老的背景中也可能具有相关性。随着时间的推移,这些凝聚物可能会失去其灵活性——即组装和拆解的能力——从而可能损害正常神经元功能,并促使神经退行性疾病的发生。
未来治疗的潜在途径
本研究的一项令人兴奋的发现是,微外显子4似乎能够“转导作用”,这表明可能通过将这一小的氨基酸序列引入细胞来部分恢复CPEB4活性并可能缓解症状。
“虽然我们仍处于早期探索阶段,但这一发现具有前景,表明可能有一个恢复CPEB4功能的治疗途径,”Méndez博士表示。研究人员强调,这一发现需要进行彻底的实验验证,包括在动物模型中的研究和解决多个技术挑战。
跨学科的合作与未来研究
这项研究是跨越多个科学领域合作如何丰富我们对复杂疾病理解的典范。通过结合生物化学、细胞生物学、生物物理学和神经科学的见解,IRB Barcelona的团队揭示了一个机制,这可能对特发性自闭症具有重要意义。
“这一成就突显了鼓励跨学科合作的环境的益处,”Salvatella博士总结道。“我们将继续深入研究这一机制及其后果,希望将这些发现转化为自闭症患者的实际利益。”
这项研究在我们对特发性自闭症的分子基础理解上标志着一个重要的进展,强调了短的基因序列在调控基本细胞功能中的重要性。尽管仍有很多需要学习的地方,但这些发现为开发能够改善众多自闭症患者及家庭生活质量的疗法开辟了一条新路径。
这一合作得到了多个著名机构和研究人员的支持,包括来自马德里Severo Ochoa分子生物学中心(CBM Severo Ochoa)和香港大学李嘉诚医学院的José Lucas博士,以及来自哥本哈根大学Linderstrøm-Lang蛋白质科学中心和IBEC的团队的参与。研究还包括马德里Carlos III卫生研究所的网络生物医学研究中心(CIBERNED)、伦敦大学学院和巴塞罗那大学的贡献。
该项目的主要资金来自国家研究机构(AEI)和欧洲研究委员会(ERC)。