揭开雷特综合症的分子奥秘

MeCP2蛋白主要存在于神经元中，神经元是MeCP2调控的脑细胞，就像一个指挥，指挥着许多基因的表达。当突变发生并导致MeCP2蛋白功能失常时，这个指挥缺失，导致基因表达的混乱，对正常的脑功能至关重要。这种混乱最终导致Rett综合症。

“在这项研究中，我们旨在增强对MeCP2功能丧失后发生的分子变化的理解。之前的研究通过研究症状严重的动物进行探讨。然而，直接由于MeCP2缺失造成的分子变化与正常发育或病态神经元所导致的变化的区分，已被证明是具有挑战性的，”研究的主要作者Sameer S. Bajikar博士解释道，他在大部分研究过程中于Huda Zoghbi博士实验室工作。Bajikar目前是弗吉尼亚大学的助理教授。

在一个有机体的发展过程中，许多基因被开启和关闭，产生复杂的音乐组合。隔离由于缺乏MeCP2引起的特定干扰与其他发育过程的干扰是比较困难的。

为了解决这个问题，研究人员试图简化复杂的相互作用，以识别与MeCP2破坏直接相关的变化。意识到MeCP2的功能在整个生命中都是必要的，并且在成年期是活跃的，他们选择在发育阶段结束后研究该基因的作用。

“我们有条件地在成年小鼠中去除了Mecp2，这导致了与从受精时起就被删除的雄性小鼠类似的特征性缺陷和早期死亡。然后，我们系统地评估了在成年MeCP2缺失后，从不同时间点的基因表达和相关调控事件，”Bajikar说道。“我们的发现表明，成年时删除Mecp2迅速改变许多基因的表达，某些基因变得更加活跃，而另一些则活跃性降低。这些表达变化随着时间推移而加剧，并与Mecp2生殖系缺失小鼠的变化相似。这揭示了一个分子级联反应导致疾病，该反应独立于发育因素——明确识别出来自MeCP2缺失的干扰。”

此外，研究团队发现，无论是上调还是下调的基因都有显著的甲基标签，这对调节基因表达至关重要。许多与MeCP2缺失相关的失调基因对神经元的功能至关重要，而且有些基因直接参与与MeCP2相关的疾病的形成。

这项研究的重要结果表明，在基因表达失调后，神经回路层面的缺陷显现，表明Mecp2的缺失首先导致基因表达的双向干扰，然后导致神经功能降低。

“我们的发现也为识别因MeCP2失调而下游失调的基因提供了资源，但这些基因在任何对适当神经元操作至关重要的回路级别缺陷之前。这些基因需要进一步研究，”Zoghbi说道，她是贝勒的杰出服务教授、Duncan NRI的主任以及霍华德休斯医学研究所的研究员。

“最后，我们的研究表明，分子变化在MeCP2以下的特定时间框架内发生，且在任何可测量的生理问题之前，”Zoghbi补充道。“在此时间框架内研究特定变化对彻底理解导致Rett综合症的分子事件至关重要。”

本研究的贡献者包括Jian Zhou、Ryan O’Hara、Harini P. Tirumala、Mark A. Durham、Alexander J. Trostle、Michelle Dias、Yingyao Shao、Hu Chen、Wei Wang、Hari K. Yalamanchili、Ying-Wooi Wan、Laura A. Banaszynski，以及Zhandong Liu。作者与一个或多个机构相关：贝勒医学院、德克萨斯儿童医院的Jan和Dan Duncan神经研究所，以及达拉斯的UT西南医学中心。

本研究得到了Eunice Kennedy Shriver国家儿童健康与发展研究所（F32HD100048，R01HD109239，U54HD083092）、国家神经疾病与中风研究所（R01NS057819，K99/R00NS129963）、国家普通医学科学研究所（R35GM124958）、韦尔奇基金会（I-2025）、美国癌症协会（134230-RSG-20-043-01-DMC），以及德克萨斯儿童医院的Duncan NRI Zoghbi学者奖和国际Rett综合症基金会的支持。