研究人员揭示了在发育中的斑马鱼中，故障细胞是如何被识别、指定为销毁以及通过一种被称为程序性细胞死亡的途径——凋亡被移除的具体过程。他们识别出一种名为Foxo3的蛋白质，可能作为斑马鱼和小鼠中细胞竞争的普遍指标。这项研究对理解先天性疾病、癌症和衰老过程具有重要潜力，可能为创新治疗方法铺平道路。
生命在受精的那一刻开始，开启了一段非凡的旅程，细胞开始分裂和繁殖。然而，这一复杂过程并非没有缺陷。遗传物质复制过程中可能会出现错误，导致“失适”细胞的出现，这些细胞功能不正常。为了保持平稳的发展轨迹，细胞利用了一种出色的质量控制机制，称为细胞竞争。尽管它的重要性不言而喻，但关于这一机制如何运作的许多细节仍然是个谜。
日本的一组研究人员在自然通讯上发表的一项最新研究阐明了生理细胞竞争和发展韧性的基本机制，利用了在斑马鱼上进行的全面实验。
大阪大学的团队利用斑马鱼观察脊髓和肌肉组织中的特定细胞排列。通过阻断或抑制凋亡——这一设计的细胞死亡过程——他们注意到这些组织中细胞排列的变化。
该研究的主要作者松本佳奈子表示：“正如我们预计的，当我们在斑马鱼发育过程中停止凋亡时，我们在脊髓和肌肉中检测到不规则模式。这一发现突显了凋亡在通过细胞竞争去除不适合细胞中的关键角色，但也提出了一个重要问题：这些失适细胞是如何被识别和消除的？”
为了寻找答案，研究人员将注意力转向一种名为Sonic hedgehog (Shh)的蛋白质，已知它在发育中的斑马鱼组织中表现出明显的活动梯度。利用先进的成像技术，团队观察到，在特定位置表现出异常Shh活动的细胞，其凋亡标记物的水平升高。此外，当凋亡被打断时，这些失适细胞的数量增加，导致Shh梯度的干扰。这些发现表明，具有异常Shh活性的失适细胞可能会经历程序性细胞死亡。这引发了另一个问题：细胞如何相互传递它们的Shh活性水平？
研究人员发现，一种名为N-cadherin的膜蛋白促进邻近细胞检测和反应表现出异常Shh活动的细胞的能力。失适细胞的消除被发现通过一个特定的途径发生——Smad/Foxo3/活性氧种/Bcl2途径。
这一发现促进了Foxo3的识别，Foxo3是一种先前与长寿相关的蛋白，在细胞竞争过程中发挥关键作用。通过细胞竞争，各种失适细胞可以被消除，例如那些具有不规则的Wnt、Shh或致癌Ras信号传导，或者那些表现出低多能性、异常的核糖体功能或线粒体问题的细胞。然而，内源性细胞竞争在器官形成期间的具体角色和机制尚未完全理解。考虑到多种因素影响细胞竞争，研究人员质疑是否存在普遍机制来支配不同形式的细胞竞争。
共同作者石谷徹解释道：“Foxo3作为不同类型的细胞竞争中去除失适细胞的共享介导者。Foxo3介导的生理细胞竞争对于消除自然发生的失适细胞至关重要，确保胚胎、脊髓和肌肉组织的准确发育。”
Foxo3的遗传变异与寿命延长相关，而Foxo3的低活性与年龄相关疾病相关。Foxo3通过细胞竞争在维持组织稳态的稳定性方面发挥作用。Foxo3水平的下降可能导致失适细胞的积累，给发育障碍、癌症发生和衰老带来严重风险。另一方面，深入了解细胞竞争如何去除失适细胞可能为新的治疗方法提供有希望的方向，旨在解决先天性疾病、癌症、年龄相关疾病和衰老，可能增强健康和长寿。
有趣的是，Foxo3在斑马鱼和小鼠的失适细胞中均有表达，表明其作为识别细胞竞争的普遍标记的潜力。共同首席作者秋江由纪指出：“这一新标记将使我们能够准确定位自然发生的失适细胞，帮助我们理解生理细胞竞争的重要性以及理解细胞‘异常’的根本原因。”
