研究人员成功解开了*Penicillium citrinum*的基因密码，这是一种常见的在柑橘类水果上发现的霉菌。这一突破揭示了自然如何创造环五烯醌，这是一种对可能在癌症和炎症治疗中具有潜力的生物活性物质至关重要的成分。研究团队发现了一种新的酶IscL，它产生一种高度反应性的含硫中间体，增强了我们对真菌内部化学的理解。这一发现可能通过利用自然的生化机制导致创新的药物。
近百年来，从亚历山大·弗莱明在1928年偶然发现青霉素开始，真菌已成为医药产品的丰富来源。它们为多种疾病提供了治疗，包括感染、胆固醇问题、器官移植排斥，甚至癌症。
然而，真菌生成一些最有效化合物的机制仍然不完全清楚。这种不清晰特别围绕着环五烯醌，这是一种在真菌衍生产品中的重要前体，其在对抗癌症和炎症等健康益处方面已显示出有效性。
解码自然的公式
尽管化学家们在实验室合成醌衍生物方面取得了一定进展，但准确复制该分子独特结构的工作一直都很具有挑战性。“最终得到一种化学键位置错误或结构翻转的变体是非常常见的，”化学与生物分子工程（CBE）及生物工程（BE）副教授Sherry Gao解释道。
在最近发表在《美国化学学会志》上的一篇论文中，Gao的研究小组详细描述了他们如何通过分析*Penicillium citrinum*的基因解码自然的指令，从而帮助发现了一种未报告的酶，该酶促进了环五烯醌含量化合物的合成。
“自然花费了数十亿年演化出合成这些化合物的方法，”论文的第一作者Gao说道。“现在我们可以利用自然的工具进一步开发和研究这些化合物，潜在地导致新的药物。”
复杂的化学结构
环五烯醌的独特性在于其特殊结构，包含三个碳环——两个六个碳和一个五个碳。类似于建筑物的框架，这种安排为许多生物活性分子提供了基础结构。
然而，已知的环五烯醌的化学前体有一个额外的碳，导致三个环的大小相同。自然如何将这种化合物转变为一个具有不同环配置的化合物的过程——尤其是因为这些环通常是稳定的——此前并未描述。
为了揭示这一过程，研究人员系统性地激活和失活了*P. citrinum*中的基因，以识别途径中的干扰，揭示哪些基因负责活性酶。“就像我们必须测试数百个开关来找出哪个控制特定灯光一样，”在Gao实验室的博士后Qiuyue Nie解释道，并且是研究的主要作者之一。
研究人员发现，由新发现的酶IscL产生的不同中间体化合物2S-瑞米斯波林A，在其三环框架的一侧连接一个硫原子，类似于卡车上的挂钩。
从自然到医疗
这种化合物的高反应性就是导致环五烯醌具有医药可能性的原因。就像卡车可以拖动各种附件如拖车和船只一样，2S-瑞米斯波林A中的碳-硫键可以与广泛的其他基团相互作用，生成各种新化合物。“这个中间体化合物非常具有反应性，”Nie指出。“碳-硫键可以与不同的硫供体发生作用，导致许多新化合物的生成。”
2S-瑞米斯波林A的极端反应性，可以与众多分子互动，甚至是自身，解释了为什么它的前体直到现在从未被完全表征。“我们不可能设计出一种方法来创造这样一个反应活泼的中间体，”Nie坚称。“我们需要了解自然是如何产生它的，然后应用这些酶工具。”
研究团队设想后续研究将采用指导这一新发现的遗传框架来追踪这一途径，旨在推进真菌化合物在医学中的应用。“自然提供了一系列了不起的工具，”Gao补充道。“这篇论文展示了其中一种工具是如何产生的。”
该研究在宾夕法尼亚大学工程与应用科学学院进行，得到了国家卫生研究院(R35GM138207)和宾夕法尼亚大学启动资金的支持。
其他合著者包括来自宾夕法尼亚大学工程学院的Chunxiao Sun、Shuai Lu和Maria Zotova，以及来自华东师范大学的Qiang Li和Tong Zhu。
